AZD6738 用于进行性 MDS 或 CMML 患者

纳入标准

根据 WHO 2016 诊断标准，患者必须诊断为复发性、持续性或进行性骨髓增生异常综合征 (MDS) 或慢性粒单核细胞白血病 (CMML)：

• 对于高危 MDS 患者（IPSS-R 的中等、高或极高，评分 >3.5），他们必须对 4 个周期的地西他滨或 6 个周期的阿扎胞苷无反应，任何先前的 HMA 进展，或不能耐受既往接受过阿扎胞苷或地西他滨 (HMA) 化疗。
• 对于 CMML 患者，他们必须之前接受过 HMA 化疗并且对该疗法无反应、进展或不耐受；或那些拒绝或不被认为是 HMA 化疗候选人的人。
• 既往异基因干细胞移植后复发的 MDS 或 CMML 患者。
• 对于低风险 MDS 患者（IPSS-R 评分为低或中等，评分≤ 3.5，或 HMA 后的任何评分），根据 IWG 标准，他们必须依赖输血，并且必须对先前的 ESA 治疗无反应/进展或促红细胞生成素水平 > 500 U/L，感觉不适合或缺乏其他治疗选择。
• ≥ 18 岁的女性和男性患者。
• ECOG体能状态≤2。
• 所有参与者必须在参加研究前 21 天内具有以下定义的足够器官和骨髓功能：
• 总胆红素 < 1.5 mg/dL，除非是由于吉尔伯特 (<3.0 mg/dL)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 × 机构正常上限
• INR < 1.5 倍正常值上限
• 肌酐清除率（估计 GFR）≥45 mL/min/1.73 m2 由 Cockroft-Gault 公式测量
• 参加研究第 1 部分（剂量寻找）的患者在参加时不需要知道剪接因子突变状态，但必须启动本地测试或适当存储样本以供在接受药物之前进行未来测试。
• 在研究的第 2 部分（剂量扩展）期间登记的患者必须在登记前根据当地测试实践获得剪接因子突变测试的结果。 可以在 MDS/CMML 诊断时或诊断后的任何时间进行评估。
• 在剪接因子突变臂上登记的第 2 部分患者必须至少具有以下突变之一：

SF3B1：E622 Y623 R625 N626 H662 T663 K666 K700 V701 I704 G740 K741 G742 A774 D781 U2AF1：S34 R156 Q157 SRSF2：P95 缺失，包括氨基酸 P95 ZRSR2 任何移码或无义突变

• 根据本地测试，参加剪接因子野生型臂的第 2 部分患者应缺乏上述突变。 如果患者有未列出的剪接因子的改变，他们将被包括在野生型臂中。
• 符合条件的患者在入组时目前不被视为干细胞移植的候选人，或已拒绝干细胞移植。

• AZD6738 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为抑制 ATR 的药物可能会致畸，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前，在研究参与期间使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲），以及最后一次研究药物给药后的 6 个月。

  • 如果女性有生育能力，则不得进行母乳喂养，并且在开始给药前妊娠试验必须呈阴性，或者必须在筛选时满足以下标准之一，证明不能生育：

    • 绝经后定义为年龄超过 50 岁并且在停止所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月。
    • 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术而非输卵管结扎术进行不可逆手术绝育的文件。
    • 闭经 12 个月且血清促卵泡激素 (FSH)、黄体生成素 (LH) 和血浆雌二醇水平处于绝经后范围内的机构。
  • 在本方案中接受治疗或登记的男性还必须同意在研究之前、研究参与期间以及最后一次研究药物给药后 1 周内使用充分的避孕措施。 性活跃的男性患者必须愿意使用屏障避孕，即与所有性伴侣一起使用避孕套。 如果性伴侣是未使用有效避孕措施的“有生育能力的女性”，则男性必须在研究期间和最后一剂研究药物后的 6 个月内使用避孕套（含杀精子剂）。
• 吞咽和保留口服药物的能力。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 在任何特定于研究的程序之前应提供知情同意书。

排除标准

• 参与研究的计划和/或实施（适用于研究人员和/或研究地点的工作人员）。
• 以前参加过本研究。
• 诊断为共济失调毛细血管扩张症的参与者。

• 在进入研究之前，在 21 天或所用药物的五个半衰期（以较长者为准）内接受过全身化疗的参与者。

  • 如果需要进行计数控制，则允许使用羟基脲。

• 在研究药物首次给药前，在 21 天或五个半衰期（或生物制品为 42 天）内接受过小分子试验性医药产品 (IMP) 治疗的患者，以较长者为准。
• 在研究药物首次给药前 28 天内接受过大手术的参与者。
• 除脱发外，未从任何≥不良事件通用术语标准 (CTCAE) 2 级的不良事件中恢复的参与者，除非这些毒性被认为是不可逆的并且不太可能干扰治疗研究者参与研究。
• 先前接受过同种异体移植的参与者必须距离移植“第 0 天”至少 100 天，并且停止全身免疫抑制治疗而没有活动性 > 1 级 GVHD 需要超过 10 毫克泼尼松/天或等效药物。
• 接受全身性皮质类固醇的患者在研究药物首次给药前最多 14 天的剂量不得超过 10mg 泼尼松/天或等效剂量。
• 目前正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 根据 WHO 2016 年诊断标准，被诊断为急性髓性白血病/进展为急性髓性白血病的参与者。
• 白血病活动性中枢神经系统受累；评估（例如 腰椎穿刺）在没有临床怀疑的情况下是不必要的。
• 已知对 AZD6738 或产品的任何赋形剂过敏的参与者。
• 血尿 +++ 显微镜检查或试纸。
• 之前接触过 ATR 或其他 DDR 抑制剂的参与者。

• 参与者不得接受任何可有效抑制或诱导 CYP3A4 的药物或物质。

  • 在开始使用 AZD6738 之前，此类药物需要 5 个半衰期的清除期，圣约翰草需要 3 周的清除期。
  • 对于 CYP3A4 的非强效抑制剂或诱导剂，允许患者参加研究的决定将根据具体情况与研究者和总体 PI 一起做出。 请注意，这些药物包括常见的唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素和合并用药部分列出的其他药物。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品。
  • 由 CYP3A4 和/或 CYP2B6 代谢的其他药物的暴露可能会减少，可能需要额外的监测（见附录 G）。
  • 不鼓励使用草药补充剂或“民间疗法”（以及显着调节 CYP3A 活性的药物和食物）。 如果认为有必要，此类产品可谨慎使用，并在 CRF 中记录使用原因（参见附录 G）。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于严重和活动性不受控制的感染、有症状的充血性心力衰竭、活动性炎症性肠病、不稳定的呼吸或心脏状况、不稳定的心绞痛、不稳定的心律失常、活动性出血素质（例如 血友病或 von Willebrand 病）、不受控制的癫痫发作或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。

• 当前或最近 6 个月内患有以下任何心脏病：

  • 不稳定型心绞痛或急性心肌梗塞。
  • 充血性心力衰竭（NYHA ≥ 2 级）或已知的 LVEF 降低 < 50%。
  • 起搏器或药物无法控制的不稳定传导异常，例如 三度心脏传导阻滞。
  • 不稳定的室性或室上性心律失常（在没有其他心脏异常的情况下患有慢性控制性房性心律失常的患者符合条件）。
  • 有症状的颈动脉狭窄、TIA、出血性或血栓性中风。
  • 给药后 6 个月内进行心脏手术，例如 CABG、血管成形术或血管支架置入术。
• 相对低血压 (<90/60 mmHg) 或临床相关直立性低血压，包括血压下降 > 20 mm Hg 的患者。
• 女性静息校正 QT 间期 (QTc) >470 毫秒，男性 >450 毫秒（Fredericia 公式）。 具有增加 QTc 延长风险的已知因素（例如长 QT 综合征的个人/直系家族史）的患者不符合条件。
• 原发部位或组织学不同的活动性未治疗或并发恶性肿瘤，不包括：非黑色素瘤皮肤癌、非浸润性结肠息肉、浅表性膀胱肿瘤、宫颈原位癌、乳腺导管原位癌、单克隆 B 细胞淋巴细胞增多症、或意义未明的单克隆丙种球蛋白病。 患者可能正在接受针对既往乳腺癌或前列腺癌的维持性激素治疗。 允许在研究筛选前至少 3 年以治愈为目的治疗且没有活动性疾病证据的其他恶性肿瘤。
• 未采用有效节育方法的怀孕、哺乳期女性患者或具有生殖潜力的男性或女性患者。 孕妇被排除在本研究之外，因为 AZD6738 是一种化疗药物，可能具有致畸或流产作用。 由于母亲接受 AZD6738 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受治疗，应停止母乳喂养。
• HIV 阳性参与者，包括接受联合抗逆转录病毒治疗的参与者，不符合条件，这既是因为与 AZD6738 的药代动力学相互作用的可能性，也是因为接受骨髓抑制治疗时致命感染的风险增加。 不需要对没有疑似疾病的患者进行筛查。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的参与者进行适当的研究。
• 根据血清学状态已知患有乙型肝炎或丙型肝炎活动性感染的患者。 不需要对没有疑似疾病的患者进行筛查。 接受病毒抑制治疗的患者符合条件。
• 在研究药物首次给药后 4 周内接种过减毒活疫苗的患者。
• 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病或既往大肠切除术，具有临床意义的后遗症，会妨碍 AZD6738 的充分吸收