AZD6738 para pacientes com MDS progressiva ou CMML

Critério de inclusão

Os pacientes devem ter um diagnóstico de síndrome mielodisplásica (SMD) recorrente, persistente ou progressiva ou leucemia mielomonocítica crônica (CMML) de acordo com os critérios de diagnóstico de 2016 da OMS:

• Para pacientes com SMD de alto risco (Intermediário, Alto ou Muito Alto pelo IPSS-R, pontuação > 3,5), eles devem não ter respondido a 4 ciclos de decitabina ou 6 ciclos de azacitidina, progredido em qualquer HMA anterior ou intolerante a tratamento prévio com quimioterapia azacitidina ou decitabina (HMA).
• Para pacientes com CMML, eles devem ter recebido quimioterapia HMA anterior e não responderam, progrediram ou são intolerantes a esta terapia; ou aqueles que recusam ou não são considerados candidatos à quimioterapia HMA.
• Pacientes com MDS ou CMML que recorreram após transplante alogênico de células-tronco anterior.
• Para pacientes com MDS de baixo risco (Baixo ou Intermediário por IPSS-R, pontuação ≤ 3,5 ou qualquer pontuação pós-HMA), eles devem ser dependentes de transfusão de acordo com os critérios do IWG e devem não responder/progredir após terapia anterior com AEE ou têm um nível de eritropoetina > 500 U/L, que não são considerados candidatos ou carecem de outras opções de tratamento.
• Pacientes do sexo feminino e masculino com idade ≥ 18 anos.
• Estado de desempenho ECOG ≤2.
• Todos os participantes devem ter função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo dentro de 21 dias antes da inscrição no estudo:
• Bilirrubina total < 1,5 mg/dL, exceto devido a doença de Gilbert (<3,0 mg/dL)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × limite superior institucional do normal
• INR < 1,5x LSN
• Depuração de creatinina (TFG estimada) ≥45 mL/min/1,73 m2 medido pela formulação Cockroft-Gault
• Os pacientes inscritos na Parte 1 (Descoberta de Dose) do estudo não precisam ter o status de mutação do fator de splicing conhecido no momento da inscrição, mas o teste local deve ser iniciado ou uma amostra adequadamente armazenada para testes futuros antes de receber o medicamento.
• Os pacientes inscritos durante a Parte 2 (Expansão de Dose) do estudo devem ter os resultados do teste de mutação do fator de splicing, de acordo com as práticas de teste locais, antes da inscrição. A avaliação pode ser realizada a qualquer momento durante ou após o diagnóstico de MDS/CMML.
• Os pacientes da parte 2 inscritos no braço com mutação do fator de splicing devem ter pelo menos uma das seguintes mutações:

SF3B1: E622 Y623 R625 N626 H662 T663 K666 K700 V701 I704 G740 K741 G742 A774 D781 U2AF1: S34 R156 Q157 SRSF2: P95 Deleção incluindo aminoácido P95 ZRSR2 Qualquer frameshift ou mutação sem sentido

• Os pacientes da parte 2 inscritos no braço de tipo selvagem do fator de splicing não devem ter as mutações acima de acordo com o teste local. Se os pacientes tiverem uma alteração em um fator de splicing que não esteja listado, eles serão incluídos no braço de tipo selvagem.
• Os pacientes elegíveis não são atualmente considerados candidatos ou recusaram o transplante de células-tronco no momento da inscrição.

• Os efeitos do AZD6738 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes que inibem o ATR podem ser teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo, e por 6 meses após a última dose de um medicamento do estudo.

  • As mulheres não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de potencial para não engravidar preenchendo um dos seguintes critérios na triagem:

    • Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos.
    • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.
    • Amenorreica há 12 meses e níveis séricos de hormônio folículo-estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH) e estradiol plasmático na faixa pós-menopausa para a instituição.
  • Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e por 1 semana após a última administração do medicamento do estudo. Pacientes do sexo masculino sexualmente ativos devem estar dispostos a usar contracepção de barreira, ou seja, preservativos com todos os parceiros sexuais. Quando a parceira sexual é uma 'mulher com potencial para engravidar' que não está usando métodos contraceptivos eficazes, os homens devem usar preservativo (com espermicida) durante o estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.
• Capacidade de engolir e reter medicação oral.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. O fornecimento de consentimento informado deve ocorrer antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.

Critério de exclusão

• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe do investigador quanto à equipe do local do estudo).
• Inscrição prévia no presente estudo.
• Participantes com diagnóstico de ataxia telangiectasia.

• Participantes que fizeram quimioterapia sistêmica dentro de 21 dias ou cinco meias-vidas dos medicamentos usados, o que for mais longo, antes de entrar no estudo.

  • A hidroxiureia é permitida se necessária para controle de contagem.

• Pacientes que receberam tratamento com um medicamento experimental de pequena molécula (PIM) em 21 dias ou cinco meias-vidas (ou 42 dias para produtos biológicos), o que for mais longo, antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• Participantes que passaram por cirurgia de grande porte 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Participantes que, com exceção da alopecia, não se recuperaram de nenhum evento adverso ≥ Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) grau 2, a menos que essas toxicidades sejam consideradas irreversíveis e improváveis ​​de interferir na participação no estudo pelo investigador responsável.
• Os participantes que tiveram um transplante alogênico anterior devem estar pelo menos 100 dias antes do transplante "dia 0" e fora da terapia imunossupressora sistêmica sem GVHD de grau ativo > 1 exigindo mais de 10mg de prednisona/dia ou equivalente.
• Os pacientes que recebem corticosteroides sistêmicos não podem estar em uma dose > 10 mg de prednisona/dia ou equivalente até 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Participantes que estão atualmente recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Participantes com diagnóstico/progressão para leucemia mielóide aguda, de acordo com os critérios de diagnóstico de 2016 da OMS.
• Envolvimento ativo do SNC da leucemia; avaliação (ex. punção lombar) não é necessária na ausência de suspeita clínica.
• Participantes com hipersensibilidade conhecida ao AZD6738 ou a qualquer excipiente do produto.
• Hematúria +++ na microscopia ou dipstick.
• Participantes com exposição prévia a um ATR ou outro inibidor de DDR.

• Os participantes não podem estar recebendo medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores potentes do CYP3A4.

  • Há um período de eliminação exigido de 5 meias-vidas de tais agentes antes de iniciar o AZD6738, ou três semanas para a Erva de São João.
  • Para inibidores ou indutores não potentes de CYP3A4, a decisão de permitir que um paciente se inscreva no estudo será feita caso a caso com o investigador e o PI geral. Observe que isso inclui antifúngicos azólicos comuns, antibióticos macrólidos e outros medicamentos listados na seção de medicamentos concomitantes. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.
  • A exposição a outros medicamentos metabolizados pelo CYP3A4 e/ou CYP2B6 pode ser reduzida e pode ser necessária monitorização adicional (ver Apêndice G).
  • O uso de suplementos fitoterápicos ou “remédios populares” (e medicamentos e alimentos que modulam significativamente a atividade do CYP3A) deve ser desencorajado. Se considerado necessário, tais produtos podem ser administrados com cautela e o motivo do uso documentado no CRF (consulte o Apêndice G).
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção não controlada grave e ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, doença inflamatória intestinal ativa, condições respiratórias ou cardíacas instáveis, angina pectoris instável, arritmia cardíaca instável, diátese hemorrágica ativa (p. hemofilia ou doença de von Willebrand), convulsões descontroladas ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.

• Qualquer uma das seguintes doenças cardíacas atualmente ou nos últimos 6 meses:

  • Angina pectoris instável ou infarto agudo do miocárdio.
  • Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA ≥ Classe 2) ou FEVE reduzida conhecida < 50%.
  • Anormalidade de condução instável não controlada com marca-passo ou medicação, por ex. bloqueio cardíaco de terceiro grau.
  • Arritmias ventriculares ou supraventriculares instáveis ​​(pacientes com arritmias atriais crônicas controladas na ausência de outras anormalidades cardíacas são elegíveis).
  • Estenose carotídea sintomática, AIT, AVC hemorrágico ou trombótico.
  • Procedimentos cardíacos como CABG, angioplastia ou stent vascular dentro de 6 meses após a administração.
• Pacientes com hipotensão relativa (<90/60 mmHg) ou hipotensão ortostática clinicamente relevante, incluindo queda na pressão arterial > 20 mmHg.
• Intervalo QT corrigido em repouso (QTc) >470 ms para mulheres e >450 para homens (fórmula de Fredericia). Pacientes com fatores conhecidos que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QTc, como história familiar pessoal/imediata de síndrome do QT longo, não são elegíveis.
• Malignidade ativa não tratada ou concomitante que é distinta no local primário ou na histologia, excluindo: câncer de pele não melanoma, pólipos colônicos não invasivos, tumores superficiais da bexiga, câncer cervical in situ, carcinoma ductal in situ da mama, linfocitose monoclonal de células B, ou gamopatia monoclonal de significado indeterminado. Os pacientes podem estar recebendo terapia hormonal de manutenção para câncer de mama ou próstata anterior. Outras malignidades que foram tratadas com intenção curativa pelo menos 3 anos antes da triagem do estudo e sem evidência de doença ativa serão permitidas.
• Doentes do sexo feminino que estejam grávidas, a amamentar ou doentes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estejam a utilizar um método eficaz de controlo da natalidade. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o AZD6738 é um agente quimioterápico com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com AZD6738, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada.
• Participantes HIV-positivos, incluindo aqueles em terapia antirretroviral combinada, são inelegíveis, devido ao potencial de interações farmacocinéticas com AZD6738, bem como ao risco aumentado de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. A triagem para pacientes sem suspeita de doença não é necessária. Estudos apropriados serão realizados em participantes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Pacientes que sabidamente têm infecção ativa com hepatite B ou hepatite C com base no status sorológico. A triagem para pacientes sem suspeita de doença não é necessária. Os pacientes tratados com supressão viral são elegíveis.
• Pacientes que foram vacinados com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas ou ressecção intestinal significativa anterior, com sequelas clinicamente significativas que impediriam a absorção adequada de AZD6738