AZD6738 voor patiënten met progressieve MDS of CMML

Inclusiecriteria

Patiënten moeten een diagnose hebben van recidiverend, aanhoudend of progressief myelodysplastisch syndroom (MDS) of chronische myelomonocytische leukemie (CMML) volgens de diagnostische criteria van de WHO 2016:

• Voor patiënten met MDS met een hoger risico (Intermediate, High of Very High volgens IPSS-R, score >3,5), moeten ze niet hebben gereageerd op 4 kuren decitabine of 6 kuren azacitidine, progressie hebben op een eerdere HMA, of intolerantie voor eerdere behandeling met chemotherapie met azacitidine of decitabine (HMA).
• Patiënten met CMML moeten eerder HMA-chemotherapie hebben gekregen en niet op deze therapie hebben gereageerd, progressie hebben gemaakt of deze therapie niet verdragen; of degenen die weigeren of niet worden beschouwd als kandidaten voor HMA-chemotherapie.
• Patiënten met MDS of CMML die zijn teruggekeerd na eerdere allogene stamceltransplantatie.
• Voor patiënten met MDS met een lager risico (Low of Intermediate volgens IPSS-R, score ≤ 3,5, of elke score na HMA), moeten ze afhankelijk zijn van transfusie volgens de IWG-criteria en moeten ze ofwel niet reageren op/progressief zijn na eerdere ESA-therapie of een erytropoëtinespiegel > 500 E/L hebben, die niet als kandidaat worden beschouwd voor of geen andere behandelingsmogelijkheden hebben.
• Vrouwelijke en mannelijke patiënten van ≥ 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus ≤2.
• Alle deelnemers moeten binnen 21 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:
• Totaal bilirubine < 1,5 mg/dl tenzij door de ziekte van Gilbert (<3,0 mg/dl)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionele bovengrens van normaal
• INR < 1,5x ULN
• Creatinineklaring (geschatte GFR) ≥45 ml/min/1,73 m2 zoals gemeten met de Cockroft-Gault formulering
• Patiënten die deelnamen aan deel 1 (Dose Finding) van het onderzoek hoeven geen splitsingsfactormutatiestatus te hebben die bekend was op het moment van inschrijving, maar lokale testen moeten worden gestart of een monster moet op de juiste manier worden bewaard voor toekomstig testen voordat het geneesmiddel wordt toegediend.
• Patiënten die zijn ingeschreven tijdens deel 2 (dosisuitbreiding) van het onderzoek moeten voorafgaand aan de inschrijving beschikken over de resultaten van de splitsingsfactormutatietest volgens lokale testpraktijken. Beoordeling kan op elk moment tijdens of na MDS/CMML-diagnose worden uitgevoerd.
• Deel 2-patiënten die zijn ingeschreven op de arm met splitsingsfactor-mutatie moeten ten minste een van de volgende mutaties hebben:

SF3B1: E622 Y623 R625 N626 H662 T663 K666 K700 V701 I704 G740 K741 G742 A774 D781 U2AF1: S34 R156 Q157 SRSF2: P95 Deletie inclusief aminozuur P95 ZRSR2 Elke frameshift of nonsense mutatie

• Deel 2-patiënten die deelnamen aan de wildtype-arm met splitsingsfactor zouden volgens lokale tests de bovengenoemde mutaties moeten missen. Als patiënten een wijziging in een splitsingsfactor hebben die niet wordt vermeld, worden ze opgenomen in de wildtype-arm.
• In aanmerking komende patiënten worden momenteel niet beschouwd als kandidaten voor stamceltransplantatie of hebben deze geweigerd op het moment van inschrijving.

• De effecten van AZD6738 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat middelen die ATR remmen teratogeen kunnen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek. en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel.

  • Vrouwen mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat met de dosering wordt begonnen als ze zwanger kunnen worden of moeten bewijzen hebben dat ze niet zwanger kunnen worden door bij de screening aan een van de volgende criteria te voldoen:

    • Postmenopauzaal gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen.
    • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar niet afbinden van de eileiders.
    • Amenorroe gedurende 12 maanden en serum follikelstimulerend hormoon (FSH), luteïniserend hormoon (LH) en plasma-oestradiolspiegels in het postmenopauzale bereik voor de instelling.
  • Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en gedurende 1 week na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Seksueel actieve mannelijke patiënten moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken, d.w.z. condooms met alle seksuele partners. Wanneer de seksuele partner een 'vrouw in de vruchtbare leeftijd' is die geen effectieve anticonceptie gebruikt, moeten mannen een condoom (met zaaddodend middel) gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel.
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Geïnformeerde toestemming moet worden verleend voorafgaand aan studiespecifieke procedures.

Uitsluitingscriteria

• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor het personeel van de Onderzoeker als voor het personeel op de onderzoekslocatie).
• Eerdere inschrijving in de huidige studie.
• Deelnemers met de diagnose ataxia telangiëctasie.

• Deelnemers die systemische chemotherapie hebben gehad binnen 21 dagen of vijf halfwaardetijden van de gebruikte medicijnen, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.

  • Hydroxyureum is toegestaan ​​indien nodig voor tellercontrole.

• Patiënten die vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel binnen 21 dagen of vijf halfwaardetijden (of 42 dagen voor biologische geneesmiddelen) zijn behandeld met een klein molecuul geneesmiddel voor onderzoek (GMP) binnen 21 dagen of vijf halfwaardetijden (of 42 dagen voor biologische geneesmiddelen).
• Deelnemers die een grote operatie hebben ondergaan binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Deelnemers die, met uitzondering van alopecia, niet zijn hersteld van bijwerkingen ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 2, tenzij die toxiciteiten onomkeerbaar worden geacht en volgens de behandelend onderzoeker waarschijnlijk niet van invloed zijn op deelname aan het onderzoek.
• Deelnemers die eerder een allogene transplantatie hebben ondergaan, moeten ten minste 100 dagen verwijderd zijn van "dag 0" van de transplantatie en van systemische immunosuppressieve therapie zonder actieve GVHD van graad > 1 waarvoor meer dan 10 mg prednison/dag of equivalent nodig is.
• Patiënten die systemische corticosteroïden krijgen, mogen tot 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen dosis > 10 mg prednison/dag of equivalent krijgen.
• Deelnemers die momenteel andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Deelnemers met een diagnose van/progressie naar acute myeloïde leukemie, volgens diagnostische criteria van de WHO 2016.
• Actieve CZS-betrokkenheid van leukemie; evaluatie (bijv. lumbaalpunctie) is niet nodig bij afwezigheid van klinische verdenking.
• Deelnemers met een bekende overgevoeligheid voor AZD6738 of een van de hulpstoffen van het product.
• Hematurie +++ op microscopie of peilstok.
• Deelnemers met eerdere blootstelling aan een ATR of andere DDR-remmer.

• Het is mogelijk dat deelnemers geen medicijnen of stoffen krijgen die krachtige remmers of inductoren van CYP3A4 zijn.

  • Er is een vereiste uitwasperiode van 5 halfwaardetijden van dergelijke middelen voordat met AZD6738 wordt begonnen, of drie weken voor sint-janskruid.
  • Voor niet-krachtige remmers of inductoren van CYP3A4 wordt de beslissing om een ​​patiënt toe te laten zich in te schrijven voor het onderzoek per geval genomen met de onderzoeker en de algemene PI. Let op: dit zijn onder meer gewone azol-antischimmelmiddelen, macrolide-antibiotica en andere medicijnen die worden vermeld in de sectie gelijktijdige medicijnen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct.
  • Blootstelling aan andere geneesmiddelen die door CYP3A4 en/of CYP2B6 worden gemetaboliseerd, kan verminderd zijn en aanvullende monitoring kan nodig zijn (zie bijlage G).
  • Het gebruik van kruidensupplementen of 'folkremedies' (en medicijnen en voedingsmiddelen die de CYP3A-activiteit aanzienlijk moduleren) moet worden ontmoedigd. Indien dit noodzakelijk wordt geacht, kunnen dergelijke producten met de nodige voorzichtigheid worden toegediend en kan de reden voor gebruik worden gedocumenteerd in de CRF (zie bijlage G).
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, ernstige en actieve ongecontroleerde infectie, symptomatisch congestief hartfalen, actieve inflammatoire darmziekte, onstabiele ademhalings- of hartaandoeningen, onstabiele angina pectoris, onstabiele hartritmestoornissen, actieve bloedingsdiathese (bijv. hemofilie of de ziekte van von Willebrand), ongecontroleerde toevallen of psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.

• Een van de volgende hartaandoeningen momenteel of in de afgelopen 6 maanden:

  • Instabiele angina pectoris of acuut myocardinfarct.
  • Congestief hartfalen (NYHA ≥ klasse 2) of bekende verlaagde LVEF < 50%.
  • Onstabiele geleidingsafwijking die niet onder controle kan worden gebracht met een pacemaker of medicatie, b.v. derdegraads hartblok.
  • Instabiele ventriculaire of supraventriculaire aritmieën (patiënten met chronisch gecontroleerde atriale aritmieën zonder andere hartafwijkingen komen in aanmerking).
  • Symptomatische halsslagaderstenose, TIA, hemorragische of trombotische beroerte.
  • Cardiale procedures zoals CABG, angioplastiek of vasculaire stenting binnen 6 maanden na toediening.
• Patiënten met relatieve hypotensie (<90/60 mmHg) of klinisch relevante orthostatische hypotensie, waaronder een bloeddrukdaling van > 20 mm Hg.
• In rust gecorrigeerd QT-interval (QTc) >470 msec voor vrouwen en >450 voor mannen (Fredericia-formule). Patiënten met bekende factoren die het risico op QTc-verlenging verhogen, zoals een persoonlijke/directe familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom, komen niet in aanmerking.
• Actieve onbehandelde of gelijktijdige maligniteit die onderscheiden is in primaire lokalisatie of histologie, met uitzondering van: niet-melanome huidkanker, niet-invasieve colonpoliepen, oppervlakkige blaastumoren, baarmoederhalskanker in situ, ductaal carcinoom in situ van de borst, monoklonale B-cellymfocytose, of monoklonale gammopathie van onbepaalde betekenis. Patiënten kunnen onderhoudshormoontherapie krijgen voor eerdere borst- of prostaatkanker. Andere maligniteiten die ten minste 3 jaar voorafgaand aan de onderzoeksscreening curatief zijn behandeld en zonder bewijs van actieve ziekte, worden toegestaan.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn, borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat AZD6738 een chemotherapeutisch middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met AZD6738, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld.
• HIV-positieve deelnemers, inclusief degenen die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking, zowel vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met AZD6738, als vanwege een verhoogd risico op dodelijke infecties bij behandeling met beenmergonderdrukkende therapie. Screening voor patiënten zonder vermoedelijke ziekte is niet vereist. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Patiënten waarvan bekend is dat ze een actieve infectie hebben met hepatitis B of hepatitis C op basis van de serologische status. Screening voor patiënten zonder vermoedelijke ziekte is niet vereist. Patiënten die worden behandeld met virale onderdrukking komen in aanmerking.
• Patiënten die zijn gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen of eerdere significante darmresectie, met klinisch significante gevolgen die adequate absorptie van AZD6738 in de weg zouden staan