AZD6738 for pasienter med progressiv MDS eller CMML

Inklusjonskriterier

Pasienter må ha en diagnose av tilbakevendende, vedvarende eller progressiv myelodysplastisk syndrom (MDS) eller kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) i henhold til WHO 2016 diagnostiske kriterier:

• For pasienter med MDS med høyere risiko (middels, høy eller svært høy av IPSS-R, skår >3,5), må de ikke ha respondert på 4 sykluser med decitabin eller 6 sykluser med azacitidin, progredierte med tidligere HMA eller intolerante overfor tidligere behandling med enten azacitidin eller decitabin (HMA) kjemoterapi.
• For pasienter med CMML må de ha mottatt HMA-kjemoterapi tidligere og ikke respondert på, gått videre med eller vært intolerante overfor denne behandlingen; eller de som avslår eller ikke oppleves som kandidater for HMA-kjemoterapi.
• Pasienter med MDS eller CMML som har gjentatt seg etter tidligere allogen stamcelletransplantasjon.
• For pasienter med MDS med lavere risiko (lav eller middels av IPSS-R, skår ≤ 3,5, eller en hvilken som helst skår post-HMA), må de være transfusjonsavhengige i henhold til IWG-kriteriene og må enten ikke reagere på/progredierte etter tidligere ESA-behandling eller har et erytropoietinnivå > 500 U/L, som ikke oppleves som kandidater for eller mangler andre behandlingsmuligheter.
• Kvinnelige og mannlige pasienter i alderen ≥ 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤2.
• Alle deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor innen 21 dager før studieregistrering:
• Total bilirubin < 1,5 mg/dL med mindre det skyldes Gilberts (<3,0 mg/dL)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institusjonell øvre normalgrense
• INR < 1,5x ULN
• Kreatininclearance (estimert GFR) ≥45 ml/min/1,73 m2 målt med Cockroft-Gault-formuleringen
• Pasienter som er registrert på del 1 (dosefunn) av studien trenger ikke ha spleisefaktormutasjonsstatus kjent på registreringstidspunktet, men lokal testing må igangsettes eller en prøve oppbevares hensiktsmessig for fremtidig testing før de mottar medikament.
• Pasienter som registreres under del 2 (doseutvidelse) av studien må ha resultatene av spleisingsfaktormutasjonstesting, i henhold til lokal testpraksis, før registrering. Vurdering kan utføres når som helst ved eller etter MDS/CMML-diagnose.
• Del 2-pasienter som er registrert på den muterte spleisefaktoren, må ha minst én av følgende mutasjoner:

SF3B1: E622 Y623 R625 N626 H662 T663 K666 K700 V701 I704 G740 K741 G742 A774 D781 U2AF1: S34 R156 Q157 SRSF2: P95 Sletting av enhver ramme inkludert aminosyre-mutasjon eller ZRS2-skifting

• Pasienter i del 2 som er registrert på spleisingsfaktor villtype-armen, bør mangle mutasjonene ovenfor i henhold til lokal testing. Hvis pasienter har en endring i en spleisefaktor som ikke er oppført, vil de bli inkludert i villtypearmen.
• Kvalifiserte pasienter anses foreløpig ikke som kandidater for, eller har avslått, stamcelletransplantasjon på tidspunktet for påmelding.

• Effekten av AZD6738 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi midler som hemmer ATR kan være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer. og i 6 måneder etter siste dose av et studiemedikament.

  • Kvinner må ikke amme og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering dersom de er fertile eller må ha bevis for ikke-fertile muligheter ved å oppfylle ett av følgende kriterier ved screening:

    • Postmenopausal definert som eldre enn 50 år og amenoréisk i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger.
    • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
    • Amenorrhoeic i 12 måneder og serum follikkel-stimulerende hormon (FSH), luteiniserende hormon (LH) og plasma østradiol nivåer i postmenopausal området for institusjonen.
  • Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 1 uke etter siste studielegemiddeladministrering. Seksuelt aktive mannlige pasienter må være villige til å bruke barriereprevensjon, dvs. kondom med alle seksuelle partnere. Der den seksuelle partneren er en 'fertil kvinne' som ikke bruker effektiv prevensjon, må menn bruke kondom (med sæddrepende middel) under studien og i 6 måneder etter siste dose av et studiemedikament.
• Evne til å svelge og beholde orale medisiner.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Gi informert samtykke bør skje før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.

Eksklusjonskriterier

• Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien (gjelder både etterforskeransatte og/eller ansatte på studiestedet).
• Tidligere påmelding i denne studien.
• Deltakere med diagnosen ataksi telangiectasia.

• Deltakere som har hatt systemisk kjemoterapi innen 21 dager eller fem halveringstider av medisinene som ble brukt, avhengig av hva som er lengst, før de gikk inn i studien.

  • Hydroxyurea er tillatt om nødvendig for tellingskontroll.

• Pasienter som har mottatt behandling med et undersøkelsesmiddel med små molekyler (IMP) innen 21 dager eller fem halveringstider (eller 42 dager for biologiske legemidler), avhengig av hva som er lengst, før første dose av studiemedikamentet.
• Deltakere som har gjennomgått større operasjoner innen 28 dager før første dose studiemedisin.
• Deltakere som, med unntak av alopecia, ikke har kommet seg etter noen uønskede hendelser ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2, med mindre disse toksisitetene anses som irreversible og usannsynlig vil forstyrre deltakelsen i studien ifølge behandlende utreder.
• Deltakere som har hatt en tidligere allogen transplantasjon må være minst 100 dager ute fra transplantasjon "dag 0" og fri for systemisk immunsuppressiv behandling uten aktiv grad > 1 GVHD som krever mer enn 10 mg prednison/dag eller tilsvarende.
• Pasienter som får systemiske kortikosteroider kan ikke ha en dose på > 10 mg prednison/dag eller tilsvarende opp til 14 dager før første dose av studiemedikamentet.
• Deltakere som for øyeblikket mottar andre etterforskningsmidler.
• Deltakere med diagnose/progresjon til akutt myeloid leukemi, i henhold til WHO 2016 diagnostiske kriterier.
• Aktiv CNS involvering av leukemi; evaluering (f.eks. lumbalpunksjon) er ikke nødvendig i fravær av klinisk mistanke.
• Deltakere med kjent overfølsomhet overfor AZD6738 eller ethvert hjelpestoff i produktet.
• Hematuri +++ på mikroskopi eller peilepinne.
• Deltakere med tidligere eksponering for en ATR eller annen DDR-hemmer.

• Det kan hende at deltakerne ikke får noen medisiner eller stoffer som er potente hemmere eller indusere av CYP3A4.

  • Det er en nødvendig utvaskingsperiode på 5 halveringstider fra slike midler før oppstart av AZD6738, eller tre uker for johannesurt.
  • For ikke-potente inhibitorer eller induktorer av CYP3A4, vil beslutningen om å la en pasient melde seg på studien tas fra sak til sak med etterforskeren og den overordnede PI. Vær oppmerksom på at disse inkluderer vanlige azol-soppdrepende midler, makrolidantibiotika og andre medisiner oppført i avsnittet om samtidige medisiner. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
  • Eksponering av andre legemidler som metaboliseres av CYP3A4 og/eller CYP2B6 kan reduseres og ytterligere overvåking kan være nødvendig (se vedlegg G).
  • Bruk av urtetilskudd eller "folkemidler" (og medisiner og matvarer som i betydelig grad modulerer CYP3A-aktivitet) bør frarådes. Hvis det anses nødvendig, kan slike produkter administreres med forsiktighet og årsaken til bruk dokumentert i CRF (se vedlegg G).
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, alvorlig og aktiv ukontrollert infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, aktiv inflammatorisk tarmsykdom, ustabile luftveis- eller hjertetilstander, ustabil angina pectoris, ustabil hjertearytmi, aktiv blødningsdiatese (f. hemofili eller von Willebrands sykdom), ukontrollerte anfall, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.

• Enhver av følgende hjertesykdommer for øyeblikket eller i løpet av de siste 6 månedene:

  • Ustabil angina pectoris eller akutt hjerteinfarkt.
  • Kongestiv hjertesvikt (NYHA ≥ Klasse 2) eller kjent redusert LVEF < 50 %.
  • Ustabil ledningsavvik ikke kontrollert med pacemaker eller medisiner f.eks. tredjegrads hjerteblokk.
  • Ustabile ventrikulære eller supraventrikulære arytmier (pasienter med kronisk kontrollerte atriearytmier i fravær av andre hjerteabnormaliteter er kvalifisert).
  • Symptomatisk carotisstenose, TIA, hemorragisk eller trombotisk hjerneslag.
  • Hjerteprosedyrer som CABG, angioplastikk eller vaskulær stenting innen 6 måneder etter dosering.
• Pasienter med relativ hypotensjon (<90/60 mmHg) eller klinisk relevant ortostatisk hypotensjon, inkludert blodtrykksfall på > 20 mm Hg.
• Hvilekorrigert QT-intervall (QTc) >470 msek for kvinner og >450 for menn (Fredericia-formel). Pasienter med kjente faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse som en personlig/umiddelbar familiehistorie med langt QT-syndrom er ikke kvalifisert.
• Aktiv ubehandlet eller samtidig malignitet som er forskjellig i primært sted eller histologi, unntatt: ikke-melanom hudkreft, ikke-invasive tykktarmspolypper, overfladiske blæresvulster, livmorhalskreft in situ, duktalt karsinom in situ i brystet, monoklonal B-celle lymfocytose, eller monoklonal gammopati av ubestemt betydning. Pasienter kan motta vedlikeholdshormonell behandling for tidligere bryst- eller prostatakreft. Andre maligniteter som ble behandlet med kurativ hensikt minst 3 år før studiescreening og uten tegn på aktiv sykdom vil bli tillatt.
• Kvinnelige pasienter som er gravide, ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi AZD6738 er kjemoterapimiddel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med AZD6738, bør amming avbrytes hvis moren behandles.
• HIV-positive deltakere, inkludert de på antiretroviral kombinasjonsterapi, er ikke kvalifisert, både på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med AZD6738, samt økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Screening for pasienter uten mistanke om sykdom er ikke nødvendig. Passende studier vil bli utført hos deltakere som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.
• Pasienter som er kjent for å ha aktiv infeksjon med hepatitt B eller hepatitt C basert på serologisk status. Screening for pasienter uten mistanke om sykdom er ikke nødvendig. Pasienter behandlet med viral undertrykkelse er kvalifisert.
• Pasienter som har blitt vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet.
• Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer eller tidligere betydelig tarmreseksjon, med klinisk signifikante følgetilstander som vil utelukke tilstrekkelig absorpsjon av AZD6738