AZD6738 til patienter med progressiv MDS eller CMML

Inklusionskriterier

Patienter skal have en diagnose af tilbagevendende, vedvarende eller progressivt myelodysplastisk syndrom (MDS) eller kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) i henhold til WHO 2016 diagnostiske kriterier:

• For patienter med MDS med højere risiko (mellemliggende, høj eller meget høj ved IPSS-R, score >3,5), skal de have været ude af respons på 4 cyklusser af decitabin eller 6 cykler af azacitidin, udviklet sig på nogen tidligere HMA eller intolerante over for forudgående behandling med enten azacitidin eller decitabin (HMA) kemoterapi.
• For patienter med CMML skal de have modtaget tidligere HMA-kemoterapi og ikke have reageret på, gået videre eller være intolerante over for denne behandling; eller dem, der afslår eller ikke føles som kandidater til HMA-kemoterapi.
• Patienter med MDS eller CMML, der er vendt tilbage efter forudgående allogen stamcelletransplantation.
• For patienter med MDS med lavere risiko (lav eller mellemliggende ved IPSS-R, score ≤ 3,5 eller en hvilken som helst score post-HMA), skal de være transfusionsafhængige i henhold til IWG-kriterier og skal enten ikke reagere på/fremskride efter tidligere ESA-behandling eller har et erytropoietinniveau > 500 U/L, som ikke anses for at være kandidater til eller mangler andre behandlingsmuligheder.
• Kvindelige og mandlige patienter i alderen ≥ 18 år.
• ECOG ydeevne status ≤2.
• Alle deltagere skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor inden for 21 dage før studietilmelding:
• Total bilirubin < 1,5 mg/dL, medmindre det skyldes Gilberts (<3,0 mg/dL)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionel øvre normalgrænse
• INR < 1,5x ULN
• Kreatininclearance (estimeret GFR) ≥45 ml/min/1,73 m2 målt med Cockroft-Gault-formuleringen
• Patienter, der er tilmeldt del 1 (Dosisfinding) af undersøgelsen behøver ikke at have en splejsningsfaktormutationsstatus, der er kendt på tilmeldingstidspunktet, men lokal testning skal påbegyndes eller en prøve opbevares passende til fremtidig testning, før de modtager lægemidlet.
• Patienter, der tilmeldes under del 2 (Dosisudvidelse) af undersøgelsen, skal have resultaterne af splejsningsfaktormutationstestning, i henhold til lokal testpraksis, før tilmelding. Vurdering kan udføres til enhver tid ved eller efter MDS/CMML-diagnose.
• Del 2-patienter, der er tilmeldt den muterede splejsningsfaktorarm, skal have mindst én af følgende mutationer:

SF3B1: E622 Y623 R625 N626 H662 T663 K666 K700 V701 I704 G740 K741 G742 A774 D781 U2AF1: S34 R156 Q157 SRSF2: P95 Sletning af en hvilken som helst ramme inklusiv ZRS-shifting eller ZRS2

• Del 2-patienter, der er tilmeldt splejsningsfaktor-vildtype-armen, bør mangle ovennævnte mutationer i henhold til lokal test. Hvis patienter har en ændring i en splejsningsfaktor, som ikke er angivet, vil de blive inkluderet i vildtypearmen.
• Kvalificerede patienter betragtes i øjeblikket ikke som kandidater til eller har afslået stamcelletransplantation på tidspunktet for tilmeldingen.

• Virkningerne af AZD6738 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi midler, der hæmmer ATR, kan være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer. og i 6 måneder efter den sidste dosis af et forsøgslægemiddel.

  • Kvinderne må ikke amme og skal have en negativ graviditetstest før påbegyndelse af dosering, hvis de er fertile eller skal have bevis for ikke-fertile potentialer ved at opfylde et af følgende kriterier ved screening:

    • Postmenopausal defineret som ældre end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger.
    • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
    • Amenorrhoeic i 12 måneder og serum follikel-stimulerende hormon (FSH), luteiniserende hormon (LH) og plasma østradiol niveauer i det postmenopausale område for institutionen.
  • Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 1 uge efter den sidste undersøgelseslægemiddeladministration. Seksuelt aktive mandlige patienter skal være villige til at bruge barriereprævention, dvs. kondomer med alle seksuelle partnere. Hvor seksualpartneren er en 'kvinde i den fødedygtige alder', som ikke bruger effektiv prævention, skal mænd bruge kondom (med sæddræbende middel) under undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af et forsøgslægemiddel.
• Evne til at sluge og beholde oral medicin.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Afgivelse af informeret samtykke bør ske forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.

Eksklusionskriterier

• Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både efterforskerpersonale og/eller personale på undersøgelsesstedet).
• Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse.
• Deltagere med diagnosen ataxia telangiectasia.

• Deltagere, der har haft systemisk kemoterapi inden for 21 dage eller fem halveringstider af den anvendte medicin, alt efter hvad der er længst, før de gik ind i undersøgelsen.

  • Hydroxyurea er tilladt, hvis det er nødvendigt til kontrol med tællingen.

• Patienter, der har modtaget behandling med et lille molekyle forsøgslægemiddel (IMP) inden for 21 dage eller fem halveringstider (eller 42 dage for biologiske lægemidler), alt efter hvad der er længst, før første dosis af forsøgslægemidlet.
• Deltagere, der har gennemgået en større operation inden for 28 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Deltagere, som med undtagelse af alopeci ikke er kommet sig over nogen bivirkninger ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2, medmindre disse toksiciteter vurderes at være irreversible og usandsynligt vil forstyrre deltagelse i undersøgelsen ifølge den behandlende investigator.
• Deltagere, der har haft en tidligere allogen transplantation, skal være mindst 100 dage væk fra transplantation "dag 0" og ude af systemisk immunsuppressiv behandling uden aktiv grad > 1 GVHD, der kræver mere end 10 mg prednison/dag eller tilsvarende.
• Patienter, der får systemiske kortikosteroider, får muligvis ikke en dosis på > 10 mg prednison/dag eller tilsvarende op til 14 dage før første dosis af forsøgslægemidlet.
• Deltagere, der i øjeblikket modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere med diagnose/progression til akut myeloid leukæmi, ifølge WHO 2016 diagnostiske kriterier.
• Aktiv CNS involvering af leukæmi; evaluering (f.eks. lumbalpunktur) er ikke nødvendig i mangel af klinisk mistanke.
• Deltagere med kendt overfølsomhed over for AZD6738 eller ethvert hjælpestof i produktet.
• Hæmaturi +++ på mikroskopi eller målepind.
• Deltagere med tidligere eksponering for en ATR eller anden DDR-hæmmer.

• Deltagerne får muligvis ikke medicin eller stoffer, der er potente hæmmere eller inducere af CYP3A4.

  • Der er en påkrævet udvaskningsperiode på 5 halveringstider fra sådanne midler før start af AZD6738, eller tre uger for perikon.
  • For ikke-potente hæmmere eller inducere af CYP3A4, vil beslutningen om at tillade en patient at deltage i undersøgelsen blive truffet fra sag til sag med investigator og den overordnede PI. Bemærk, at disse inkluderer almindelige azol-svampemidler, makrolidantibiotika og andre lægemidler, der er anført i afsnittet om samtidig medicin. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
  • Eksponering af andre lægemidler, der metaboliseres af CYP3A4 og/eller CYP2B6, kan være reduceret, og yderligere monitorering kan være påkrævet (se appendiks G).
  • Brugen af ​​naturlægemidler eller 'folkemidler' (og medicin og fødevarer, der i væsentlig grad modulerer CYP3A-aktivitet) bør frarådes. Hvis det skønnes nødvendigt, kan sådanne produkter administreres med forsigtighed, og årsagen til brugen dokumenteres i CRF (se bilag G).
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, alvorlig og aktiv ukontrolleret infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, aktiv inflammatorisk tarmsygdom, ustabile respiratoriske eller hjertesygdomme, ustabil angina pectoris, ustabil hjertearytmi, aktiv blødningsdiatese (f. hæmofili eller von Willebrands sygdom), ukontrollerede anfald eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.

• Enhver af følgende hjertesygdomme i øjeblikket eller inden for de sidste 6 måneder:

  • Ustabil angina pectoris eller akut myokardieinfarkt.
  • Kongestiv hjertesvigt (NYHA ≥ Klasse 2) eller kendt reduceret LVEF < 50 %.
  • Ustabil ledningsabnormitet ikke kontrolleret med pacemaker eller medicin f.eks. tredje grads hjerteblok.
  • Ustabile ventrikulære eller supraventrikulære arytmier (patienter med kroniske kontrollerede atrielle arytmier i fravær af andre hjerteabnormaliteter er kvalificerede).
  • Symptomatisk carotisstenose, TIA, hæmoragisk eller trombotisk slagtilfælde.
  • Hjerteprocedurer såsom CABG, angioplastik eller vaskulær stenting inden for 6 måneder efter dosering.
• Patienter med relativ hypotension (<90/60 mmHg) eller klinisk relevant ortostatisk hypotension, inklusive blodtryksfald på > 20 mm Hg.
• Hvilekorrigeret QT-interval (QTc) >470 msek for kvinder og >450 for mænd (Fredericia-formel). Patienter med kendte faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse, såsom en personlig/umiddelbar familiehistorie med langt QT-syndrom, er ikke egnede.
• Aktiv ubehandlet eller samtidig malignitet, der er særskilt i primært sted eller histologi, med undtagelse af: non-melanom hudkræft, non-invasive colonpolypper, overfladiske blæretumorer, livmoderhalskræft in-situ, duktalt carcinom in situ i brystet, monoklonal B-celle lymfocytose, eller monoklonal gammopati af ubestemt betydning. Patienter kan modtage vedligeholdelseshormonel behandling for tidligere bryst- eller prostatacancer. Andre maligne sygdomme, der blev behandlet med helbredende hensigt mindst 3 år før undersøgelsesscreening og uden tegn på aktiv sygdom, vil blive tilladt.
• Kvindelige patienter, der er gravide, ammer eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke anvender en effektiv præventionsmetode. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi AZD6738 er kemoterapimiddel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med AZD6738, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles.
• HIV-positive deltagere, inklusive dem i antiretroviral kombinationsbehandling, er ikke kvalificerede, både på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med AZD6738, såvel som en øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Screening for patienter uden mistanke om sygdom er ikke påkrævet. Passende undersøgelser vil blive udført hos deltagere, der modtager antiretroviral kombinationsterapi, når det er indiceret.
• Patienter, der vides at have aktiv infektion med hepatitis B eller hepatitis C baseret på serologisk status. Screening for patienter uden mistanke om sygdom er ikke påkrævet. Patienter behandlet med viral suppression er kvalificerede.
• Patienter, der er blevet vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter første dosis af forsøgslægemidlet.
• Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme eller tidligere betydelig tarmresektion med klinisk signifikante følgesygdomme, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af AZD6738