진행성 MDS 또는 CMML 환자를 위한 AZD6738

포함 기준

환자는 WHO 2016 진단 기준에 따라 재발성, 지속성 또는 진행성 골수이형성 증후군(MDS) 또는 만성 골수단구성 백혈병(CMML) 진단을 받아야 합니다.

• 고위험 MDS(IPSS-R에 의한 중간, 높음 또는 매우 높음, 점수 >3.5) 환자의 경우, 이전 HMA에서 진행된 4주기의 데시타빈 또는 6주기의 아자시티딘에 반응하지 않았거나 내약성이 없어야 합니다. 아자시티딘 또는 데시타빈(HMA) 화학요법으로 사전 치료.
• CMML 환자의 경우 이전에 HMA 화학 요법을 받았고 이 요법에 반응이 없거나 진행되었거나 내약성이 없어야 합니다. 또는 HMA 화학요법을 거부하거나 후보로 여겨지지 않는 사람들.
• 이전 동종 줄기 세포 이식 후 재발한 MDS 또는 CMML 환자.
• 저위험 MDS(IPSS-R에 의한 저급 또는 중급, 점수 ≤ 3.5 또는 HMA 이후의 모든 점수) 환자의 경우, IWG 기준에 따라 수혈 의존적이어야 하며 이전 ESA 치료에 반응이 없거나 진행된 상태여야 합니다. 또는 에리스로포이에틴 수치가 > 500 U/L이고, 다른 치료 옵션의 후보로 느껴지지 않거나 부족합니다.
• 18세 이상의 여성 및 남성 환자.
• ECOG 수행 상태 ≤2.
• 모든 참가자는 연구 등록 전 21일 이내에 아래에 정의된 대로 적절한 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.
• 총 빌리루빈 < 1.5mg/dL, Gilbert's(<3.0mg/dL)로 인한 경우 제외
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 × 제도적 정상 상한치
• INR < 1.5x ULN
• 크레아티닌 청소율(예상된 GFR) ≥45mL/분/1.73 Cockroft-Gault 공식으로 측정한 m2
• 연구 파트 1(용량 확인)에 등록된 환자는 등록 당시 알려진 스플라이싱 인자 돌연변이 상태를 가질 필요가 없지만 지역 테스트를 시작하거나 약물을 받기 전에 향후 테스트를 위해 샘플을 적절하게 보관해야 합니다.
• 연구 파트 2(용량 확장) 중에 등록된 환자는 등록 전에 지역 검사 관행에 따라 스플라이싱 인자 돌연변이 검사 결과를 받아야 합니다. 평가는 MDS/CMML 진단 시 또는 이후에 언제든지 수행할 수 있습니다.
• 스플라이싱 인자 돌연변이 암에 등록된 파트 2 환자는 다음 돌연변이 중 하나 이상을 가지고 있어야 합니다.

SF3B1: E622 Y623 R625 N626 H662 T663 K666 K700 V701 I704 G740 K741 G742 A774 D781 U2AF1: S34 R156 Q157 SRSF2: P95 아미노산 P95 ZRSR2를 포함한 결실

• 스플라이싱 인자 야생형 부문에 등록된 파트 2 환자는 현지 테스트에 따라 위의 돌연변이가 없어야 합니다. 환자가 나열되지 않은 스플라이싱 인자에 변경이 있는 경우 야생형 암에 포함됩니다.
• 적격 환자는 현재 등록 시점에 줄기 세포 이식에 대한 후보로 간주되지 않거나 거부한 환자입니다.

• 발달중인 인간 태아에 대한 AZD6738의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유와 ATR을 억제하는 제제가 기형을 유발할 수 있기 때문에 가임 여성과 남성은 연구 참여 전, 연구 참여 기간 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 배리어 피임 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 연구 약물의 마지막 투여 후 6개월 동안.

  • 여성은 모유 수유 중이 아니어야 하며, 가임 가능성이 있거나 스크리닝 시 다음 기준 중 하나를 충족하여 가임 가능성의 증거가 있어야 하는 경우 투여 시작 전에 음성 임신 검사를 받아야 합니다.

    • 폐경 후는 모든 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 50세 이상이고 최소 12개월 동안 무월경으로 정의됩니다.
    • 자궁절제술, 양측 난소절제술 또는 양측 난관절제술에 의한 비가역적 외과적 불임의 문서화(난관 결찰은 제외).
    • 기관의 경우 12개월 동안 무월경, 혈청 난포 자극 호르몬(FSH), 황체 형성 호르몬(LH) 및 혈장 에스트라디올 수치가 폐경 후 범위입니다.
  • 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 남성은 또한 연구 전, 연구 참여 기간 동안, 그리고 마지막 연구 약물 투여 후 1주 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 성적으로 활동적인 남성 환자는 장벽 피임법, 즉 모든 성 파트너와 콘돔을 사용할 의향이 있어야 합니다. 성 파트너가 효과적인 피임법을 사용하지 않는 '가임 여성'인 경우, 남성은 연구 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 6개월 동안 콘돔(살정제 포함)을 사용해야 합니다.
• 경구 약물을 삼키고 유지하는 능력.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력. 정보에 입각한 동의를 제공하는 것은 모든 연구 관련 절차 이전에 이루어져야 합니다.

제외 기준

• 연구 계획 및/또는 수행에 관여(연구자 직원 및/또는 연구 현장의 직원 모두에게 적용됨).
• 현재 연구의 이전 등록.
• 모세혈관확장성 운동실조 진단을 받은 참가자.

• 연구에 참여하기 전에 21일 또는 사용된 약물의 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 전신 화학 요법을 받은 참가자.

  • 개수 조절을 위해 필요한 경우 Hydroxyurea가 허용됩니다.

• 연구 약물의 첫 번째 투여 전 21일 또는 5개의 반감기(또는 생물학적 제제의 경우 42일) 중 더 긴 기간 내에 소분자 임상시험용 의약품(IMP)으로 치료를 받은 환자.
• 연구 약물의 첫 투여 전 28일 이내에 대수술을 받은 참가자.
• 탈모증을 제외하고 부작용 ≥ CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 등급 2에서 회복되지 않은 참여자.
• 이전에 동종이계 이식을 받은 참가자는 이식 "0일"로부터 최소 100일 이상 떨어져 있어야 하며 활성 등급 > 1 GVHD 없이 10mg 이상의 프레드니손 또는 이에 상응하는 양을 필요로 하는 전신 면역억제 요법을 중단해야 합니다.
• 전신 코르티코스테로이드를 투여받는 환자는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 최대 14일까지 > 10mg 프레드니손/일 또는 이에 상응하는 용량을 투여하지 않을 수 있습니다.
• 현재 다른 조사 요원을 받고 있는 참가자.
• WHO 2016 진단 기준에 따라 급성 골수성 백혈병 진단/진행이 있는 참가자.
• 백혈병의 활성 CNS 침범; 평가(예: 요추 천자)는 임상적 의심이 없는 한 필요하지 않습니다.
• AZD6738 또는 제품의 부형제에 대해 알려진 과민증이 있는 참가자.
• 현미경 또는 딥스틱에서 혈뇨 +++.
• ATR 또는 기타 DDR 억제제에 이전에 노출된 참가자.

• 참가자는 CYP3A4의 강력한 억제제 또는 유도제인 약물이나 물질을 받지 않을 수 있습니다.

  • AZD6738을 시작하기 전에 이러한 작용제로부터 5 반감기의 휴약 기간이 필요하거나 St. John's Wort의 경우 3주가 필요합니다.
  • CYP3A4의 강력하지 않은 억제제 또는 유도제의 경우, 환자가 연구에 등록하도록 허용하는 결정은 조사자 및 전체 PI와 함께 사례별로 이루어집니다. 여기에는 일반적인 아졸 항진균제, 마크로라이드 항생제 및 병용 약물 섹션에 나열된 기타 약물이 포함됩니다. 등록/정보에 입각한 동의 절차의 일부로, 환자는 다른 약제와의 상호 작용 위험에 대해 상담을 받고 새 약을 처방해야 하거나 환자가 새로운 비처방 약 또는 처방전 없이 살 수 있는 약 또는 초본 제품.
  • CYP3A4 및/또는 CYP2B6에 의해 대사되는 다른 약물의 노출을 줄일 수 있으며 추가 모니터링이 필요할 수 있습니다(부록 G 참조).
  • 약초 보조제 또는 '민간 요법'(및 CYP3A 활동을 유의하게 조절하는 약물 및 식품)의 사용은 권장되지 않습니다. 필요하다고 판단되는 경우 이러한 제품은 CRF에 기록된 사용 이유와 주의해서 투여할 수 있습니다(부록 G 참조).
• 심각하고 활동적인 통제되지 않은 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 활동성 염증성 장 질환, 불안정한 호흡기 또는 심장 상태, 불안정한 협심증, 불안정한 심장 부정맥, 활동성 출혈 체질(예: 혈우병 또는 폰빌레브란트병), 조절되지 않는 발작, 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황.

• 현재 또는 지난 6개월 이내에 다음 심장 질환 중 하나:

  • 불안정 협심증 또는 급성 심근 경색.
  • 울혈성 심부전(NYHA ≥ 클래스 2) 또는 알려진 감소된 LVEF < 50%.
  • 맥박 조정기 또는 약물로 조절되지 않는 불안정한 전도 이상. 3도 심장 블록.
  • 불안정한 심실 또는 상심실성 부정맥(다른 심장 이상 없이 만성적으로 조절되는 심방 부정맥이 있는 환자가 적합함).
  • 증상이 있는 경동맥 협착증, TIA, 출혈성 또는 혈전성 뇌졸중.
  • 투약 후 6개월 이내에 CABG, 혈관 성형술 또는 혈관 스텐트 삽입과 같은 심장 시술.
• 상대 저혈압(<90/60 mmHg) 또는 > 20 mmHg의 혈압 강하를 포함하여 임상적으로 관련된 기립성 저혈압이 있는 환자.
• 휴식 교정 QT 간격(QTc) >470msec(여성의 경우) 및 >450msec(남성의 경우)(Fredericia 공식). 긴 QT 증후군의 개인/직계 가족력과 같이 QTc 연장의 위험을 증가시키는 알려진 요인이 있는 환자는 부적격입니다.
• 비흑색종 피부암, 비침습성 결장 폴립, 표재성 방광 종양, 자궁 경부암 상피내암, 유방의 상피내암종, 단클론성 B 세포 림프구증가증, 또는 의미가 불명확한 단클론 감마글로불린병증. 환자는 이전 유방암 또는 전립선 암에 대해 유지 호르몬 요법을 받고 있을 수 있습니다. 연구 스크리닝 전 적어도 3년 전에 치유 의도로 치료되었고 활동성 질병의 증거가 없는 기타 악성 종양이 허용될 것입니다.
• 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성 환자 또는 효과적인 피임 방법을 사용하지 않는 가임 남성 또는 여성 환자. AZD6738은 최기형성 또는 낙태 효과의 가능성이 있는 화학요법제이기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외되었습니다. AZD6738로 산모를 치료한 후 수유 중인 영아에게 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있으므로, 산모가 치료를 받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.
• 병용 항레트로바이러스 요법을 받는 참가자를 포함한 HIV 양성 참가자는 AZD6738과의 약동학적 상호 작용 가능성과 골수 억제 요법으로 치료할 때 치명적인 감염 위험이 증가하기 때문에 부적격입니다. 의심되는 질병이 없는 환자에 대한 스크리닝은 필요하지 않습니다. 조합 항레트로바이러스 요법을 받는 참여자에게 적절한 연구가 지시될 때 수행될 것입니다.
• 혈청학적 상태에 근거하여 B형 간염 또는 C형 간염의 활동성 감염이 있는 것으로 알려진 환자. 의심되는 질병이 없는 환자에 대한 스크리닝은 필요하지 않습니다. 바이러스 억제 치료를 받는 환자가 적합합니다.
• 연구 약물의 첫 투여 후 4주 이내에 약독화 생백신으로 예방접종을 받은 환자.
• AZD6738의 적절한 흡수를 방해하는 임상적으로 유의한 후유증이 있는 난치성 메스꺼움 및 구토, 만성 위장관 질환 또는 이전의 상당한 장 절제술