AZD6738 potilaille, joilla on progressiivinen MDS tai CMML

Sisällyttämiskriteerit

Potilailla on oltava toistuva, jatkuva tai progressiivinen myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) tai krooninen myelomonosyyttinen leukemia (CMML) WHO 2016 -diagnostiikkakriteerien mukaan:

• Potilailla, joilla on korkeamman riskin MDS (IPSS-R:n mukaan keskitaso, korkea tai erittäin korkea, pistemäärä > 3,5), heidän on täytynyt olla reagoimatta 4 desitabiinisykliin tai 6 atsasitidiinisykliin, heillä on täytynyt olla edennyt millä tahansa aikaisemmalla HMA:lla tai he eivät sietäneet ennen hoitoa joko atsasitidiini- tai desitabiini (HMA) -kemoterapialla.
• CMML-potilaiden on täytynyt saada aikaisempaa HMA-kemoterapiaa, ja he eivät ole reagoineet tähän hoitoon, ovat edenneet tai heillä on ollut intoleranssi tälle hoidolle. tai ne, jotka kieltäytyvät HMA-kemoterapiasta tai joiden ei katsota olevan ehdokkaita HMA-kemoterapiaan.
• Potilaat, joilla on MDS tai CMML, joka on uusiutunut aiemman allogeenisen kantasolusiirron jälkeen.
• Potilaiden, joilla on alhaisemman riskin MDS (alhainen tai keskitaso IPSS-R:n mukaan, pisteet ≤ 3,5 tai mikä tahansa pistemäärä HMA:n jälkeen), heidän on oltava verensiirrosta riippuvaisia ​​IWG-kriteerien mukaan ja he eivät joko reagoi tai edenneet aiemman ESA-hoidon jälkeen. tai joiden erytropoietiinitaso on > 500 U/L, ja joiden ei katsota olevan ehdokkaita tai heiltä puuttuu muita hoitovaihtoehtoja.
• ≥ 18-vuotiaat nais- ja miespotilaat.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤2.
• Kaikilla osallistujilla on oltava riittävät elimet ja luuydintoiminta, kuten alla on määritelty 21 päivän kuluessa ennen tutkimukseen ilmoittautumista:
• Kokonaisbilirubiini < 1,5 mg/dl, ellei se johdu Gilbertin taudista (<3,0 mg/dl)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × normaalin laitoksen yläraja
• INR < 1,5 x ULN
• Kreatiniinipuhdistuma (arvioitu GFR) ≥45 ml/min/1,73 m2 Cockroft-Gault-formulaatiolla mitattuna
• Tutkimuksen osaan 1 (annosmääritys) otettujen potilaiden silmukointitekijämutaatiosta ei tarvitse olla tiedossa ilmoittautumishetkellä, mutta paikallinen testaus on aloitettava tai näyte on säilytettävä asianmukaisesti tulevaa testausta varten ennen lääkkeen saamista.
• Tutkimuksen osan 2 (annoksen laajentaminen) aikana mukaan otetuilla potilailla on oltava silmukointitekijämutaatiotestauksen tulokset paikallisten testauskäytäntöjen mukaisesti ennen tutkimusta. Arviointi voidaan suorittaa milloin tahansa MDS/CMML-diagnoosin yhteydessä tai sen jälkeen.
• Osan 2 potilailla, jotka on rekisteröity silmukointitekijämutatoituneeseen käsivarteen, on oltava vähintään yksi seuraavista mutaatioista:

SF3B1: E622 Y623 R625 N626 H662 T663 K666 K700 V701 I704 G740 K741 G742 A774 D781 U2AF1: S34 R156 Q157 SRSF2: P95 deleetio, mukaan lukien ZRS-aminohappo29-mutaatio

• Osan 2 potilailta, jotka on otettu mukaan silmukointitekijän villityypin haaraan, ei pitäisi paikallisten testausten mukaan puuttua yllä olevia mutaatioita. Jos potilailla on muutos silmukointitekijässä, jota ei ole lueteltu, ne sisällytetään villityypin haaraan.
• Tukikelpoisia potilaita ei pidetä tällä hetkellä ehdokkaina kantasolusiirtoon tai he eivät ole kieltäytyneet kantasolusiirrosta ilmoittautumishetkellä.

• AZD6738:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska ATR:ää estävät aineet voivat olla teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista koko tutkimukseen osallistumisen ajan. ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

  • Naiset eivät saa imettää, ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti ennen annostelun aloittamista, jos he ovat hedelmällisessä iässä, tai heillä on oltava näyttöä ei-hedelmöittymisestä täyttämällä jokin seuraavista kriteereistä seulonnassa:

    • Postmenopausaali määritellään yli 50-vuotiaiksi ja amenorreoiseksi vähintään 12 kuukauden ajan kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen.
    • Dokumentaatio peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, molemminpuolisella munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimen ligaatiolla.
    • Amenorrea 12 kuukauden ajan ja seerumin follikkelia stimuloiva hormoni (FSH), luteinisoiva hormoni (LH) ja plasman estradiolitasot postmenopausaalisilla alueilla.
  • Miesten, joita hoidetaan tai jotka ovat mukana tässä protokollassa, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja viikon ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen. Seksuaalisesti aktiivisten miespotilaiden tulee olla valmiita käyttämään esteehkäisyä eli kondomia kaikkien seksikumppanien kanssa. Jos seksikumppani on "hedelmällisessä iässä oleva nainen", joka ei käytä tehokasta ehkäisyä, miesten on käytettävä kondomia (jossa on spermisidiä) tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
• Kyky niellä ja säilyttää suun kautta otettavaa lääkettä.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Tietoinen suostumus tulee antaa ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä.

Poissulkemiskriteerit

• Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai suorittamiseen (koskee sekä tutkijahenkilökuntaa että/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa).
• Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen.
• Osallistujat, joilla on ataksia-telangiectasia diagnoosi.

• Osallistujat, jotka ovat saaneet systeemistä kemoterapiaa 21 päivän tai viiden puoliintumisajan kuluessa käytetyistä lääkkeistä, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen tutkimukseen osallistumista.

  • Hydroksiurea on sallittu, jos se on tarpeen laskennan hallinnassa.

• Potilaat, jotka ovat saaneet hoitoa pienimolekyylisellä tutkimuslääkevalmisteella (IMP) 21 päivän tai viiden puoliintumisajan (tai biologisten lääkkeiden osalta 42 päivän) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta sen mukaan, kumpi on pidempi.
• Osallistujat, joille on tehty suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Osallistujat, jotka eivät hiustenlähtöä lukuun ottamatta ole toipuneet mistään haittatapahtumista ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) luokka 2, ellei kyseisiä toksisuuksia pidetä peruuttamattomina ja jotka eivät todennäköisesti häiritse tutkimukseen osallistumista hoitavan tutkijan mukaan.
• Osallistujien, joille on tehty aiemmin allogeeninen siirto, on oltava vähintään 100 päivää poissa siirrosta "päivä 0" ja poissa systeemisestä immunosuppressiivisesta hoidosta ilman aktiivista astetta > 1 GVHD, joka vaatii yli 10 mg prednisonia/vrk tai vastaavaa.
• Potilaat, jotka saavat systeemisiä kortikosteroideja, eivät saa olla > 10 mg prednisonia/vrk tai vastaavaa annosta enintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Osallistujat, jotka saavat tällä hetkellä muita tutkittavia aineita.
• Osallistujat, joilla on diagnoosi/eteneminen akuuttiin myelooiseen leukemiaan WHO:n 2016 diagnostisten kriteerien mukaisesti.
• Leukemian aktiivinen keskushermostovaikutus; arviointi (esim. lannepunktio) ei ole tarpeen, jos kliinistä epäilyä ei ole.
• Osallistujat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä AZD6738:lle tai jollekin valmisteen apuaineelle.
• Hematuria +++ mikroskoopilla tai mittatikulla.
• Osallistujat, jotka ovat aiemmin altistuneet ATR:lle tai muulle DDR-estäjälle.

• Osallistujat eivät saa saada lääkkeitä tai aineita, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia.

  • Vaadittu huuhtoutumisaika on 5 puoliintumisaikaa tällaisista aineista ennen AZD6738:n aloittamista tai kolme viikkoa mäkikuismalle.
  • Ei-tehokkaiden CYP3A4:n estäjien tai indusoijien osalta päätös potilaan osallistumisesta tutkimukseen tehdään tapauskohtaisesti tutkijan ja yleisen PI:n kanssa. Huomaa, että näihin kuuluvat yleiset atsoli-sienilääkkeet, makrolidiantibiootit ja muut samanaikaiset lääkkeet -osiossa luetellut lääkkeet. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote.
  • Altistuminen muille CYP3A4:n ja/tai CYP2B6:n kautta metaboloituville lääkkeille saattaa vähentyä ja lisäseuranta saattaa olla tarpeen (ks. liite G).
  • Kasviperäisten ravintolisien tai "kansanhoitojen" (ja lääkkeiden ja elintarvikkeiden, jotka säätelevät merkittävästi CYP3A:n toimintaa) käyttöä ei tulisi suositella. Tarvittaessa tällaisia ​​valmisteita voidaan antaa varoen ja käytön syy dokumentoidaan CRF:ssä (katso liite G).
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, vakava ja aktiivinen hallitsematon infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus, epävakaat hengitys- tai sydänsairaudet, epästabiili angina pectoris, epästabiili sydämen rytmihäiriö, aktiivinen verenvuotodiateesi (esim. hemofilia tai von Willebrandin tauti), hallitsemattomat kohtaukset tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.

• Mikä tahansa seuraavista sydänsairauksista tällä hetkellä tai viimeisten 6 kuukauden aikana:

  • Epästabiili angina pectoris tai akuutti sydäninfarkti.
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA ≥ luokka 2) tai tunnetusti alentunut LVEF < 50 %.
  • Epävakaa johtumishäiriö, jota ei saada hallintaan sydämentahdistimella tai lääkkeillä, esim. kolmannen asteen sydäntukos.
  • Epästabiilit kammio- tai supraventrikulaariset rytmihäiriöt (potilaat, joilla on krooninen hallittu eteisrytmihäiriö muiden sydämen poikkeavuuksien puuttuessa, ovat kelvollisia).
  • Oireinen kaulavaltimon ahtauma, TIA, hemorraginen tai tromboottinen aivohalvaus.
  • Sydäntoimenpiteet, kuten CABG, angioplastia tai verisuonten stentointi 6 kuukauden kuluessa annostelusta.
• Potilaat, joilla on suhteellinen hypotensio (<90/60 mmHg) tai kliinisesti merkittävä ortostaattinen hypotensio, mukaan lukien verenpaineen lasku > 20 mmHg.
• Lepokorjattu QT-aika (QTc) >470 ms naisilla ja >450 miehillä (Frederician kaava). Potilaat, joilla on tunnettuja tekijöitä, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä, ​​kuten henkilökohtainen/välitön suvussa pitkä QT-oireyhtymä, eivät ole tukikelpoisia.
• Aktiivinen hoitamaton tai samanaikainen pahanlaatuisuus, joka eroaa ensisijaisesta paikasta tai histologiasta, lukuun ottamatta: ei-melanooma-ihosyöpä, ei-invasiiviset paksusuolen polyypit, pinnalliset virtsarakon kasvaimet, kohdunkaulan syöpä in situ, rintasyöpä in situ, monoklonaalinen B-solulymfosytoosi, tai monoklonaalinen gammopatia, jolla on määrittelemätön merkitys. Potilaat saattavat saada hormonaalista ylläpitohoitoa aiemman rinta- tai eturauhassyövän vuoksi. Muut pahanlaatuiset kasvaimet, joita on hoidettu parantavalla tarkoituksella vähintään 3 vuotta ennen tutkimusseulontaa ja joilla ei ole näyttöä aktiivisesta sairaudesta, sallitaan.
• Naispotilaat, jotka ovat raskaana, imettävät tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää. Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska AZD6738 on kemoterapiaaine, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska äidin AZD6738-hoidosta aiheutuu tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan.
• HIV-positiiviset osallistujat, mukaan lukien ne, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole kelvollisia sekä mahdollisten farmakokineettisten yhteisvaikutusten vuoksi AZD6738:n kanssa että lisääntyneen tappavien infektioiden riskin vuoksi, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla. Potilaiden, joilla ei ole epäilystä sairaudesta, seulontaa ei vaadita. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan osallistujille, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa.
• Potilaat, joilla tiedetään olevan aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio serologisen tilan perusteella. Potilaiden, joilla ei ole epäilystä sairaudesta, seulontaa ei vaadita. Potilaat, joita hoidetaan virussuppressiolla, ovat kelvollisia.
• Potilaat, jotka on rokotettu elävillä, heikennetyillä rokotteilla 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, jolla on kliinisesti merkittäviä seurauksia, jotka estävät AZD6738:n riittävän imeytymisen