AZD6738 für Patienten mit progressivem MDS oder CMML

Einschlusskriterien

Patienten müssen eine Diagnose von rezidivierendem, persistierendem oder progressivem myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML) gemäß den diagnostischen Kriterien der WHO 2016 haben:

• Bei Patienten mit MDS mit höherem Risiko (mittel, hoch oder sehr hoch nach IPSS-R, Score > 3,5) müssen sie auf 4 Zyklen Decitabin oder 6 Zyklen Azacitidin nicht angesprochen haben, unter einer früheren HMA fortgeschritten oder intolerant gewesen sein vorherige Behandlung mit Azacitidin- oder Decitabin (HMA)-Chemotherapie.
• Bei Patienten mit CMML müssen sie zuvor eine HMA-Chemotherapie erhalten haben und auf diese Therapie nicht angesprochen, Fortschritte gemacht oder diese Therapie nicht vertragen haben; oder diejenigen, die eine HMA-Chemotherapie ablehnen oder nicht für geeignet halten.
• Patienten mit MDS oder CMML, die nach vorheriger allogener Stammzelltransplantation wieder aufgetreten sind.
• Bei Patienten mit MDS mit niedrigerem Risiko (niedrig oder intermediär nach IPSS-R, Score ≤ 3,5 oder beliebiger Score nach HMA) müssen sie gemäß den IWG-Kriterien transfusionsabhängig sein und müssen entweder nicht auf eine vorherige ESA-Therapie ansprechen oder nach einer ESA-Therapie fortschreiten oder einen Erythropoetin-Spiegel > 500 U/l haben, die nicht als Kandidaten für andere Behandlungsmöglichkeiten angesehen werden oder denen andere Behandlungsoptionen fehlen.
• Weibliche und männliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2.
• Alle Teilnehmer müssen innerhalb von 21 Tagen vor Studieneinschreibung über eine angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert verfügen:
• Gesamtbilirubin < 1,5 mg/dL, sofern nicht durch Gilbert bedingt (<3,0 mg/dL)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• INR < 1,5 x ULN
• Kreatinin-Clearance (geschätzte GFR) ≥45 ml/min/1,73 m2, gemessen nach der Cockroft-Gault-Formel
• Bei Patienten, die in Teil 1 (Dosisfindung) der Studie aufgenommen werden, muss zum Zeitpunkt der Aufnahme kein Spleißfaktor-Mutationsstatus bekannt sein, aber es müssen lokale Tests eingeleitet oder eine Probe für zukünftige Tests vor der Verabreichung des Arzneimittels angemessen aufbewahrt werden.
• Patienten, die in Teil 2 (Dosiserweiterung) der Studie aufgenommen werden, müssen vor der Aufnahme über die Ergebnisse des Spleißfaktor-Mutationstests gemäß den örtlichen Testpraktiken verfügen. Die Beurteilung kann jederzeit während oder nach der MDS/CMML-Diagnose durchgeführt werden.
• Teil 2-Patienten, die in den Spleißfaktor-mutierten Arm eingeschrieben sind, müssen mindestens eine der folgenden Mutationen aufweisen:

SF3B1: E622 Y623 R625 N626 H662 T663 K666 K700 V701 I704 G740 K741 G742 A774 D781 U2AF1: S34 R156 Q157 SRSF2: P95 Deletion einschließlich Aminosäure P95 ZRSR2 Jede Frameshift- oder Nonsense-Mutation

• Teil 2-Patienten, die in den Spleißfaktor-Wildtyp-Arm aufgenommen wurden, sollten gemäß lokaler Tests die oben genannten Mutationen nicht aufweisen. Wenn Patienten eine Veränderung in einem nicht aufgeführten Spleißfaktor aufweisen, werden sie in den Wildtyp-Arm aufgenommen.
• Geeignete Patienten gelten zum Zeitpunkt der Registrierung derzeit nicht als Kandidaten für eine Stammzelltransplantation oder haben eine Stammzelltransplantation abgelehnt.

• Die Auswirkungen von AZD6738 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Wirkstoffe, die ATR hemmen, teratogen sein können, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen, und für 6 Monate nach der letzten Dosis eines Studienmedikaments.

  • Frauen dürfen nicht stillen und müssen vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie im gebärfähigen Alter sind, oder müssen einen Hinweis auf ein nicht gebärfähiges Potential haben, indem sie eines der folgenden Kriterien beim Screening erfüllen:

    • Postmenopausal definiert als ein Alter von mehr als 50 Jahren und eine Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen.
    • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur.
    • Seit 12 Monaten amenorrhoisch und Serum-Follikel-stimulierendes Hormon (FSH), luteinisierendes Hormon (LH) und Plasma-Östradiolspiegel im postmenopausalen Bereich für die Institution.
  • Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 1 Woche nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Sexuell aktive männliche Patienten müssen bereit sein, bei allen Sexualpartnern Barriereverhütungsmittel zu verwenden, d. h. Kondome. Wenn die Sexualpartnerin eine „Frau im gebärfähigen Alter“ ist, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwendet, müssen Männer während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis eines Studienmedikaments ein Kondom (mit Spermizid) verwenden.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Die Einverständniserklärung sollte vor allen studienspezifischen Verfahren erfolgen.

Ausschlusskriterien

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Prüfpersonal als auch für das Personal am Studienzentrum).
• Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.
• Teilnehmer mit der Diagnose Ataxia Teleangiektasie.

• Teilnehmer, die innerhalb von 21 Tagen oder fünf Halbwertszeiten der verwendeten Medikamente, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Studie eine systemische Chemotherapie erhalten haben.

  • Hydroxyharnstoff ist bei Bedarf zur Zählungskontrolle erlaubt.

• Patienten, die innerhalb von 21 Tagen oder fünf Halbwertszeiten (oder 42 Tagen für Biologika), je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit einem niedermolekularen Prüfpräparat (IMP) behandelt wurden.
• Teilnehmer, die sich innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einer größeren Operation unterzogen haben.
• Teilnehmer, die sich mit Ausnahme von Alopezie nicht von unerwünschten Ereignissen ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2 erholt haben, es sei denn, diese Toxizitäten gelten als irreversibel und werden die Teilnahme an der Studie laut behandelndem Prüfarzt wahrscheinlich nicht beeinträchtigen.
• Teilnehmer, die eine vorherige allogene Transplantation hatten, müssen mindestens 100 Tage von Transplantation "Tag 0" entfernt sein und keine systemische immunsuppressive Therapie ohne aktive GvHD > 1 Grad haben, die mehr als 10 mg Prednison / Tag oder Äquivalent erfordert.
• Patienten, die systemische Kortikosteroide erhalten, dürfen bis zu 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine Dosis von > 10 mg Prednison/Tag oder Äquivalent erhalten.
• Teilnehmer, die derzeit andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Teilnehmer mit einer Diagnose von/Progression zu akuter myeloischer Leukämie gemäß den diagnostischen Kriterien der WHO 2016.
• Aktive ZNS-Beteiligung bei Leukämie; Auswertung (zB. Lumbalpunktion) ist ohne klinischen Verdacht nicht erforderlich.
• Teilnehmer mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen AZD6738 oder einen Hilfsstoff des Produkts.
• Hämaturie +++ im Mikroskop oder Messstab.
• Teilnehmer mit vorheriger Exposition gegenüber einem ATR- oder anderen DDR-Inhibitor.

• Die Teilnehmer dürfen keine Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind.

  • Es gibt eine erforderliche Wash-out-Periode von 5 Halbwertszeiten von solchen Wirkstoffen vor dem Start von AZD6738 oder drei Wochen für Johanniskraut.
  • Bei nicht starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 wird die Entscheidung, einem Patienten die Aufnahme in die Studie zu gestatten, von Fall zu Fall mit dem Prüfarzt und dem Gesamt-PI getroffen. Beachten Sie, dass dazu gängige Azol-Antimykotika, Makrolid-Antibiotika und andere Medikamente gehören, die im Abschnitt Begleitmedikation aufgeführt sind. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.
  • Die Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln, die durch CYP3A4 und/oder CYP2B6 metabolisiert werden, kann reduziert werden und eine zusätzliche Überwachung kann erforderlich sein (siehe Anhang G).
  • Von der Verwendung von pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln oder „Volksheilmitteln“ (und Medikamenten und Nahrungsmitteln, die die CYP3A-Aktivität signifikant modulieren) sollte abgeraten werden. Wenn es als notwendig erachtet wird, können solche Produkte mit Vorsicht verabreicht und der Grund für die Verwendung im CRF dokumentiert werden (siehe Anhang G).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, schwere und aktive unkontrollierte Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, aktive entzündliche Darmerkrankung, instabile Atem- oder Herzerkrankungen, instabile Angina pectoris, instabile Herzrhythmusstörungen, aktive Blutungsneigung (z. Hämophilie oder von-Willebrand-Krankheit), unkontrollierte Krampfanfälle oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

• Eine der folgenden Herzerkrankungen, derzeit oder innerhalb der letzten 6 Monate:

  • Instabile Angina pectoris oder akuter Myokardinfarkt.
  • Herzinsuffizienz (NYHA ≥ Klasse 2) oder bekanntermaßen reduzierte LVEF < 50 %.
  • Instabile Überleitungsstörung, die nicht mit Herzschrittmachern oder Medikamenten kontrolliert wird, z. Herzblock dritten Grades.
  • Instabile ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmien (Patienten mit chronischen kontrollierten atrialen Arrhythmien ohne andere kardiale Anomalien sind geeignet).
  • Symptomatische Karotisstenose, TIA, hämorrhagischer oder thrombotischer Schlaganfall.
  • Kardiale Eingriffe wie CABG, Angioplastie oder Gefäßstentierung innerhalb von 6 Monaten nach Verabreichung.
• Patienten mit relativer Hypotonie (< 90/60 mmHg) oder klinisch relevanter orthostatischer Hypotonie, einschließlich Blutdruckabfall von > 20 mmHg.
• Korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 470 ms für Frauen und > 450 für Männer (Fredericia-Formel). Patienten mit bekannten Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung erhöhen, wie z. B. eine persönliche/unmittelbare Familienanamnese mit langem QT-Syndrom, sind nicht geeignet.
• Aktive unbehandelte oder gleichzeitig auftretende Malignität, die sich in Primärlokalisation oder Histologie unterscheidet, ausgenommen: Nicht-Melanom-Hautkrebs, nichtinvasive Dickdarmpolypen, oberflächliche Blasentumoren, Gebärmutterhalskrebs in situ, duktales Karzinom in situ der Brust, monoklonale B-Zell-Lymphozytose, oder monoklonale Gammopathie unbestimmter Bedeutung. Patienten erhalten möglicherweise eine hormonelle Erhaltungstherapie für früheren Brust- oder Prostatakrebs. Andere Malignome, die mindestens 3 Jahre vor dem Screening der Studie mit kurativer Absicht behandelt wurden und ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung, sind zulässig.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind, stillen oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da AZD6738 ein Chemotherapeutikum mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit AZD6738 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter behandelt wird.
• HIV-positive Teilnehmer, einschließlich derjenigen, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt, sowohl wegen des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit AZD6738 als auch wegen eines erhöhten Risikos tödlicher Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden. Ein Screening für Patienten ohne Verdacht auf eine Erkrankung ist nicht erforderlich. Geeignete Studien werden bei Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist.
• Patienten, bei denen aufgrund des serologischen Status bekannt ist, dass sie eine aktive Infektion mit Hepatitis B oder Hepatitis C haben. Ein Screening für Patienten ohne Verdacht auf eine Erkrankung ist nicht erforderlich. Patienten, die mit Virussuppression behandelt werden, sind geeignet.
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments mit attenuierten Lebendimpfstoffen geimpft wurden.
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen oder frühere signifikante Darmresektion mit klinisch signifikanten Folgen, die eine angemessene Absorption von AZD6738 ausschließen würden