AZD6738 pro pacienty s progresivním MDS nebo CMML

Kritéria pro zařazení

Pacienti musí mít diagnózu recidivujícího, přetrvávajícího nebo progresivního myelodysplastického syndromu (MDS) nebo chronické myelomonocytární leukémie (CMML) podle diagnostických kritérií WHO 2016:

• U pacientů s MDS s vyšším rizikem (střední, vysoké nebo velmi vysoké podle IPSS-R, skóre >3,5) museli nereagovat na 4 cykly decitabinu nebo 6 cyklů azacitidinu, progredovat po předchozím HMA nebo netolerovat předchozí léčba chemoterapií azacitidinem nebo decitabinem (HMA).
• U pacientů s CMML musí podstoupit předchozí chemoterapii HMA a nereagovali na tuto terapii, progredovali na ni nebo ji netolerovali; nebo ti, kteří odmítají nebo se nepovažují za kandidáty na chemoterapii HMA.
• Pacienti s MDS nebo CMML, které se opakovaly po předchozí alogenní transplantaci kmenových buněk.
• U pacientů s MDS s nižším rizikem (nízké nebo střední podle IPSS-R, skóre ≤ 3,5 nebo jakékoli skóre po HMA) musí být podle kritérií IWG závislí na transfuzi a musí buď nereagovat na předchozí terapii ESA nebo u nich progredovat nebo mají hladinu erytropoetinu > 500 U/l, kteří se nepovažují za kandidáty na jiné možnosti léčby nebo jim chybí jiné možnosti léčby.
• Pacienti ženy a muži ve věku ≥ 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤2.
• Všichni účastníci musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže, do 21 dnů před zařazením do studie:
• Celkový bilirubin < 1,5 mg/dl, pokud není způsoben Gilbertovou (<3,0 mg/dl)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institucionální horní hranice normálu
• INR < 1,5x ULN
• Clearance kreatininu (odhadovaná GFR) ≥45 ml/min/1,73 m2, měřeno pomocí Cockroft-Gaultovy formulace
• Pacienti zařazení do části 1 (Vyhledání dávky) studie nemusí mít stav mutace sestřihového faktoru známý v době zařazení, ale musí být zahájeno místní testování nebo musí být vzorek vhodně uložen pro budoucí testování před podáním léku.
• Pacienti zařazení během části 2 (rozšíření dávky) studie musí mít před zařazením výsledky testování mutace sestřihového faktoru podle místních testovacích postupů. Vyšetření lze provést kdykoli při diagnostice MDS/CMML nebo po ní.
• Pacienti z části 2 zařazení do ramene s mutovaným sestřihovým faktorem musí mít alespoň jednu z následujících mutací:

SF3B1: E622 Y623 R625 N626 H662 T663 K666 K700 V701 I704 G740 K741 G742 A774 D781 U2AF1: S34 R156 Q157 SRSF2: P95 Delece včetně ZRSR 5 libovolného rámce nebo mutace aminokyseliny P9

• Pacienti z části 2 zařazení do ramene se sestřihovým faktorem divokého typu by podle lokálního testování neměli postrádat výše uvedené mutace. Pokud mají pacienti změnu v sestřihovém faktoru, která není uvedena, byli by zařazeni do ramene divokého typu.
• Způsobilí pacienti nejsou v současné době považováni za kandidáty na transplantaci kmenových buněk nebo transplantaci kmenových buněk v době zařazení odmítli.

• Účinky AZD6738 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože látky, které inhibují ATR, mohou být teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži před vstupem do studie souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) po dobu účasti ve studii, a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

  • Ženy nesmějí kojit a musí mít před zahájením podávání negativní těhotenský test, pokud jsou ve fertilním věku, nebo musí mít důkaz, že nemohou otěhotnět splněním jednoho z následujících kritérií při screeningu:

    • Postmenopauzální definovaná jako věk nad 50 let a amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb.
    • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací.
    • Amenorea po dobu 12 měsíců a sérový folikuly stimulující hormon (FSH), luteinizační hormon (LH) a plazmatické hladiny estradiolu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav.
  • Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a po dobu 1 týdne po posledním podání studijního léku. Sexuálně aktivní mužští pacienti musí být ochotni používat bariérovou antikoncepci, tj. kondomy se všemi sexuálními partnery. Pokud je sexuální partnerka „žena ve fertilním věku“, která nepoužívá účinnou antikoncepci, musí muži během studie a 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku používat kondom (se spermicidem).
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Poskytnutí informovaného souhlasu by mělo proběhnout před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.

Kritéria vyloučení

• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro pracovníky zkoušejícího a/nebo pracovníky v místě studie).
• Předchozí zápis do současného studia.
• Účastníci s diagnózou ataxie telangiektázie.

• Účastníci, kteří podstoupili systémovou chemoterapii během 21 dnů nebo pěti poločasů použitých léků, podle toho, co je delší, před vstupem do studie.

  • Hydroxymočovina je povolena, pokud je to nutné pro kontrolu počtu.

• Pacienti, kteří byli před první dávkou studovaného léku léčeni malým molekulovým hodnoceným léčivým přípravkem (IMP) během 21 dnů nebo pěti poločasů (nebo 42 dnů u biologických léčiv), podle toho, co je delší.
• Účastníci, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Účastníci, kteří se, s výjimkou alopecie, neuzdravili z žádných nežádoucích příhod ≥ Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) stupeň 2, pokud tyto toxicity nejsou považovány za nevratné a je nepravděpodobné, že by narušovaly účast ve studii podle ošetřujícího zkoušejícího.
• Účastníci, kteří podstoupili předchozí alogenní transplantaci, musí být alespoň 100 dní mimo transplantační „den 0“ a bez systémové imunosupresivní terapie bez aktivního stupně > 1 GVHD vyžadující více než 10 mg prednisonu/den nebo ekvivalent.
• Pacienti užívající systémové kortikosteroidy nesmí užívat dávku > 10 mg prednisonu/den nebo ekvivalent až 14 dní před první dávkou studovaného léku.
• Účastníci, kteří v současné době přijímají další vyšetřovací agenty.
• Účastníci s diagnózou/progresí do akutní myeloidní leukémie podle diagnostických kritérií WHO 2016.
• Aktivní postižení CNS u leukémie; hodnocení (např. lumbální punkce) není nutná při absenci klinického podezření.
• Účastníci se známou přecitlivělostí na AZD6738 nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
• Hematurie +++ na mikroskopii nebo měrce.
• Účastníci s předchozí expozicí ATR nebo jinému inhibitoru DDR.

• Účastníci nesmí dostávat žádné léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4.

  • Před zahájením podávání AZD6738 je požadována doba vymývání 5 poločasů rozpadu těchto látek nebo tři týdny u třezalky tečkované.
  • U nepotentních inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 bude rozhodnutí umožnit pacientovi zapsat se do studie případ od případu se zkoušejícím a celkovým PI. Všimněte si, že mezi ně patří běžná azolová antimykotika, makrolidová antibiotika a další léky uvedené v části souběžné léky. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
  • Expozice dalším lékům metabolizovaným CYP3A4 a/nebo CYP2B6 může být snížena a může být nutné další sledování (viz Příloha G).
  • Je třeba zabránit používání bylinných doplňků nebo „lidových léků“ (a léků a potravin, které významně modulují aktivitu CYP3A). Je-li to považováno za nutné, mohou být takové přípravky podávány opatrně a důvod použití je zdokumentován v CRF (viz Příloha G).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, závažné a aktivní nekontrolované infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, aktivní zánětlivé onemocnění střev, nestabilní respirační nebo srdeční stavy, nestabilní angina pectoris, nestabilní srdeční arytmie, aktivní krvácivá diatéza (např. hemofilie nebo von Willebrandova choroba), nekontrolované záchvaty nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie.

• Jakékoli z následujících srdečních onemocnění v současnosti nebo během posledních 6 měsíců:

  • Nestabilní angina pectoris nebo akutní infarkt myokardu.
  • Městnavé srdeční selhání (NYHA ≥ 2. třída) nebo známé snížení LVEF < 50 %.
  • Nestabilní abnormalita vedení nekontrolovaná kardiostimulátorem nebo léky, např. srdeční blok třetího stupně.
  • Nestabilní ventrikulární nebo supraventrikulární arytmie (vhodní jsou pacienti s chronickými kontrolovanými síňovými arytmiemi bez jiných srdečních abnormalit).
  • Symptomatická stenóza karotidy, TIA, hemoragická nebo trombotická mrtvice.
  • Kardiologické výkony, jako je CABG, angioplastika nebo vaskulární stentování do 6 měsíců od podání.
• Pacienti s relativní hypotenzí (<90/60 mmHg) nebo klinicky relevantní ortostatickou hypotenzí, včetně poklesu krevního tlaku o > 20 mmHg.
• Klidový korigovaný QT interval (QTc) >470 ms pro ženy a >450 pro muže (Fredericia vzorec). Pacienti se známými faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc, jako je osobní/bezprostřední rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu, nejsou vhodní.
• Aktivní neléčená nebo souběžná malignita, která je odlišná v primárním místě nebo histologii, s výjimkou: nemelanomové rakoviny kůže, neinvazivních polypů tlustého střeva, povrchových nádorů močového měchýře, rakoviny děložního čípku in situ, duktálního karcinomu prsu in situ, monoklonální B-buněčné lymfocytózy, nebo monoklonální gamapatie neurčeného významu. Pacienti mohou dostávat udržovací hormonální léčbu pro předchozí rakovinu prsu nebo prostaty. Ostatní malignity, které byly léčeny s kurativním záměrem alespoň 3 roky před screeningem studie a bez známek aktivního onemocnění, budou povoleny.
• Pacientky, které jsou těhotné, kojící nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože AZD6738 je chemoterapeutická látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky AZD6738, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena.
• HIV pozitivní účastníci, včetně těch, kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou terapií, nejsou vhodní, a to jak kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí s AZD6738, tak kvůli zvýšenému riziku letálních infekcí při léčbě dřeň-supresivní terapií. Screening u pacientů bez podezření na onemocnění není vyžadován. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Pacienti, o kterých je známo, že mají aktivní infekci hepatitidou B nebo hepatitidou C na základě sérologického stavu. Screening u pacientů bez podezření na onemocnění není vyžadován. Pacienti léčení virovou supresí jsou způsobilí.
• Pacienti, kteří byli očkováni živými, atenuovanými vakcínami během 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění nebo předchozí významná resekce střeva s klinicky významnými následky, které by bránily adekvátní absorpci AZD6738