AZD6738 dla pacjentów z postępującym MDS lub CMML

Kryteria przyjęcia

Pacjenci muszą mieć rozpoznanie nawracającego, trwałego lub postępującego zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub przewlekłej białaczki mielomonocytowej (CMML) zgodnie z kryteriami diagnostycznymi WHO 2016:

• W przypadku pacjentów z MDS wysokiego ryzyka (pośrednie, wysokie lub bardzo wysokie według IPSS-R, wynik >3,5) musieli oni nie reagować na 4 cykle decytabiny lub 6 cykli azacytydyny, progresja po jakiejkolwiek wcześniejszej HMA lub nietolerancja wcześniejsze leczenie chemioterapią azacytydyną lub decytabiną (HMA).
• W przypadku pacjentów z CMML musieli oni otrzymać wcześniej chemioterapię HMA i nie reagować na tę terapię, wykazywać progresję lub jej nie tolerować; lub tych, którzy odmawiają lub nie są uważani za kandydatów do chemioterapii HMA.
• Pacjenci z MDS lub CMML, u których doszło do nawrotu po uprzednim allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych.
• W przypadku pacjentów z MDS o niższym ryzyku (niskie lub pośrednie według IPSS-R, wynik ≤ 3,5 lub dowolny wynik po HMA), muszą oni być zależni od transfuzji zgodnie z kryteriami IWG i muszą być albo niereagujący na/postępujący po wcześniejszej terapii ESA lub mają poziom erytropoetyny > 500 U/l, którzy nie są uważani za kandydatów do leczenia lub którym brakuje innych opcji leczenia.
• Pacjenci płci żeńskiej i męskiej w wieku ≥ 18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤2.
• W ciągu 21 dni przed włączeniem do badania wszyscy uczestnicy muszą wykazywać odpowiednią czynność narządów i szpiku, zgodnie z poniższą definicją:
• Stężenie bilirubiny całkowitej < 1,5 mg/dl, chyba że z powodu choroby Gilberta (<3,0 mg/dl)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × instytucjonalna górna granica normy
• INR < 1,5x GGN
• Klirens kreatyniny (szacunkowy GFR) ≥45 ml/min/1,73 m2 mierzone metodą Cockrofta-Gaulta
• Pacjenci włączeni do Części 1 (Określanie dawki) badania nie muszą mieć statusu mutacji czynnika splicingu w momencie włączenia, ale muszą zostać rozpoczęte testy lokalne lub należy odpowiednio przechowywać próbkę do przyszłych badań przed otrzymaniem leku.
• Pacjenci włączeni do części 2 (zwiększenie dawki) badania muszą mieć przed włączeniem wyniki badania mutacji czynnika splicingu, zgodnie z lokalnymi praktykami badawczymi. Ocenę można przeprowadzić w dowolnym momencie podczas diagnozy MDS/CMML lub po jej zakończeniu.
• Pacjenci z części 2 włączeni do ramienia ze zmutowanym czynnikiem splicingowym muszą mieć co najmniej jedną z następujących mutacji:

SF3B1: E622 Y623 R625 N626 H662 T663 K666 K700 V701 I704 G740 K741 G742 A774 D781 U2AF1: S34 R156 Q157 SRSF2: P95 Delecja, w tym aminokwas P95 ZRSR2 Dowolna mutacja z przesunięciem ramki odczytu lub mutacja nonsensowna

• Zgodnie z lokalnymi testami, pacjenci z części 2 włączeni do ramienia z czynnikiem splicingowym typu dzikiego nie powinni mieć powyższych mutacji. Jeśli pacjenci mają zmianę w czynniku splicingu, który nie jest wymieniony, byliby włączeni do ramienia typu dzikiego.
• Kwalifikujący się pacjent nie jest obecnie uważany za kandydata do przeszczepu komórek macierzystych lub odmówił przeszczepu komórek macierzystych w momencie rejestracji.

• Wpływ AZD6738 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ze względu na to, że środki hamujące ATR mogą mieć działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.

  • Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania lub muszą mieć dowód na to, że nie mogą zajść w ciążę poprzez spełnienie jednego z następujących kryteriów podczas badań przesiewowych:

    • Okres pomenopauzalny definiowany jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych.
    • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów.
    • Brak miesiączki przez 12 miesięcy oraz poziomy hormonu folikulotropowego (FSH), hormonu luteinizującego (LH) i estradiolu w osoczu w surowicy w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji.
  • Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, w czasie trwania udziału w badaniu i przez 1 tydzień po ostatnim podaniu badanego leku. Aktywni seksualnie mężczyźni muszą być chętni do stosowania antykoncepcji mechanicznej, tj. prezerwatyw, ze wszystkimi partnerami seksualnymi. Jeśli partnerem seksualnym jest „kobieta w wieku rozrodczym”, która nie stosuje skutecznej antykoncepcji, mężczyźni muszą stosować prezerwatywę (ze środkiem plemnikobójczym) podczas badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Wyrażenie świadomej zgody powinno nastąpić przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem.

Kryteria wyłączenia

• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu badacza, jak i personelu ośrodka badawczego).
• Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu.
• Uczestnicy z rozpoznaniem ataksji teleangiektazji.

• Uczestnicy, którzy przeszli systemową chemioterapię w ciągu 21 dni lub pięciu okresów półtrwania zastosowanych leków, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed włączeniem do badania.

  • Hydroksymocznik jest dozwolony, jeśli jest to konieczne do kontroli zliczania.

• Pacjenci, którzy otrzymali leczenie małocząsteczkowym badanym produktem leczniczym (IMP) w ciągu 21 dni lub pięciu okresów półtrwania (lub 42 dni w przypadku leków biologicznych), w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Uczestnicy, którzy, z wyjątkiem łysienia, nie wyzdrowieli po żadnych zdarzeniach niepożądanych ≥ stopień 2 według kryteriów Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), chyba że te toksyczności zostaną uznane za nieodwracalne i jest mało prawdopodobne, aby zakłóciły udział w badaniu według prowadzącego badacza.
• Uczestnicy, którzy przeszli wcześniej allogeniczny przeszczep, muszą być co najmniej 100 dni od przeszczepu „dzień 0” i od ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej bez czynnej GVHD stopnia > 1 wymagającej więcej niż 10 mg prednizonu/dobę lub odpowiednika.
• Pacjenci otrzymujący ogólnoustrojowe kortykosteroidy nie mogą przyjmować dawki > 10 mg prednizonu/dobę lub równoważnej dawki do 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Uczestnicy, którzy obecnie przyjmują innych agentów śledczych.
• Uczestnicy z rozpoznaniem/progresją ostrej białaczki szpikowej, zgodnie z kryteriami diagnostycznymi WHO 2016.
• Aktywne zajęcie OUN w białaczce; ocena (np. nakłucie lędźwiowe) nie jest konieczne w przypadku braku klinicznego podejrzenia.
• Uczestnicy ze znaną nadwrażliwością na AZD6738 lub jakąkolwiek substancję pomocniczą produktu.
• Hematuria +++ na mikroskopie lub wskaźniku poziomu.
• Uczestnicy z wcześniejszą ekspozycją na ATR lub inny inhibitor DDR.

• Uczestnicy nie mogą otrzymywać żadnych leków ani substancji, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4.

  • Wymagany jest okres wymywania wynoszący 5 okresów półtrwania takich środków przed rozpoczęciem AZD6738 lub trzy tygodnie w przypadku dziurawca zwyczajnego.
  • W przypadku niesilnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 decyzja o włączeniu pacjenta do badania zostanie podjęta indywidualnie dla każdego przypadku przez badacza i głównego PI. Należy pamiętać, że obejmują one powszechnie stosowane azolowe leki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe i inne leki wymienione w części dotyczącej leków towarzyszących. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.
  • Ekspozycja na inne leki metabolizowane przez CYP3A4 i (lub) CYP2B6 może być zmniejszona i może być konieczne dodatkowe monitorowanie (patrz Załącznik G).
  • Należy odradzać stosowanie ziołowych suplementów lub „środków ludowych” (oraz leków i pokarmów, które znacząco modulują aktywność CYP3A). Jeśli uzna się to za konieczne, takie produkty można podawać z zachowaniem ostrożności, a powód stosowania udokumentowany w CRF (patrz Załącznik G).
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi ciężkie i aktywne niekontrolowane zakażenie, objawowa zastoinowa niewydolność serca, czynne zapalenie jelit, niestabilne choroby układu oddechowego lub serca, niestabilna dusznica bolesna, niestabilna arytmia serca, czynna skaza krwotoczna (np. hemofilia lub choroba von Willebranda), niekontrolowane napady padaczkowe lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.

• Którakolwiek z następujących chorób serca obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

  • Niestabilna dusznica bolesna lub ostry zawał mięśnia sercowego.
  • Zastoinowa niewydolność serca (klasa 2 wg NYHA ≥ 2) lub znana obniżona LVEF < 50%.
  • Niestabilne zaburzenia przewodzenia niekontrolowane za pomocą rozrusznika serca lub leków, np. blok serca trzeciego stopnia.
  • Niestabilne komorowe lub nadkomorowe zaburzenia rytmu (pacjenci z przewlekłymi kontrolowanymi arytmiami przedsionkowymi przy braku innych nieprawidłowości kardiologicznych kwalifikują się).
  • Objawowe zwężenie tętnicy szyjnej, TIA, udar krwotoczny lub zakrzepowy.
  • Procedury kardiologiczne, takie jak CABG, angioplastyka lub stentowanie naczyń w ciągu 6 miesięcy od podania dawki.
• Pacjenci ze względnym niedociśnieniem (<90/60 mmHg) lub klinicznie istotnym niedociśnieniem ortostatycznym, w tym spadkiem ciśnienia krwi o > 20 mmHg.
• Spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) >470 ms dla kobiet i >450 dla mężczyzn (wzór Fredericia). Pacjenci ze znanymi czynnikami zwiększającymi ryzyko wydłużenia odstępu QTc, takimi jak wywiad osobisty/w najbliższej rodzinie zespołu wydłużonego odstępu QT, nie kwalifikują się.
• Aktywny nieleczony lub współistniejący nowotwór złośliwy, który różni się ogniskiem pierwotnym lub histologicznym, z wyłączeniem: nieczerniakowego raka skóry, nieinwazyjnych polipów okrężnicy, powierzchownych guzów pęcherza moczowego, raka in situ szyjki macicy, raka przewodowego in situ piersi, limfocytozy monoklonalnej z limfocytów B, lub gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu. Pacjenci mogą otrzymywać hormonalną terapię podtrzymującą z powodu wcześniejszego raka piersi lub raka prostaty. Inne nowotwory złośliwe, które były leczone z zamiarem wyleczenia przez co najmniej 3 lata przed badaniem przesiewowym i bez oznak aktywnej choroby, będą dozwolone.
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ AZD6738 jest środkiem chemioterapeutycznym o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki AZD6738, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona.
• Uczestnicy zakażeni wirusem HIV, w tym ci stosujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, nie kwalifikują się, zarówno ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z AZD6738, jak i zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku kostnego. Badania przesiewowe pacjentów bez podejrzenia choroby nie są wymagane. Odpowiednie badania zostaną podjęte u uczestników otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Pacjenci, o których wiadomo, że mają aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub typu C na podstawie statusu serologicznego. Badania przesiewowe pacjentów bez podejrzenia choroby nie są wymagane. Kwalifikują się pacjenci leczeni supresją wirusa.
• Pacjenci, którzy zostali zaszczepieni żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe lub wcześniejsza istotna resekcja jelita, z klinicznie istotnymi następstwami, które uniemożliwiają odpowiednie wchłanianie AZD6738