AZD6738 pour les patients atteints de SMD progressif ou de LMMC

Critère d'intégration

Les patients doivent avoir un diagnostic de syndrome myélodysplasique (SMD) récurrent, persistant ou progressif ou de leucémie myélomonocytaire chronique (CMML) selon les critères de diagnostic de l'OMS 2016 :

• Pour les patients atteints de SMD à risque plus élevé (intermédiaire, élevé ou très élevé selon IPSS-R, score > 3,5), ils doivent avoir été insensibles à 4 cycles de décitabine ou à 6 cycles d'azacitidine, avoir progressé avec une HMA antérieure ou être intolérants à traitement antérieur par chimiothérapie à base d'azacitidine ou de décitabine (HMA).
• Pour les patients atteints de LMMC, ils doivent avoir reçu une chimiothérapie HMA antérieure et ne pas avoir répondu, avoir progressé ou être intolérants à cette thérapie ; ou ceux qui refusent ou ne sont pas considérés comme candidats à la chimiothérapie HMA.
• Patients atteints de SMD ou de LMMC qui ont récidivé après une greffe allogénique antérieure de cellules souches.
• Pour les patients atteints d'un SMD à faible risque (faible ou intermédiaire selon l'IPSS-R, score ≤ 3,5, ou tout score post-HMA), ils doivent être dépendants des transfusions selon les critères de l'IWG et doivent soit ne pas répondre/progresser après un traitement antérieur par ASE ou qui ont un taux d'érythropoïétine > 500 U/L, qui ne sont pas considérés comme des candidats ou manquent d'autres options de traitement.
• Patients féminins et masculins âgés de ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤2.
• Tous les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous, dans les 21 jours précédant l'inscription à l'étude :
• Bilirubine totale < 1,5 mg/dL sauf si elle est due à la maladie de Gilbert (<3,0 mg/dL)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale
• RNI < 1,5x LSN
• Clairance de la créatinine (GFR estimé) ≥45 mL/min/1,73 m2 tel que mesuré par la formulation Cockroft-Gault
• Les patients inscrits à la partie 1 (recherche de dose) de l'étude n'ont pas besoin d'avoir le statut de mutation du facteur d'épissage connu au moment de l'inscription, mais des tests locaux doivent être initiés ou un échantillon doit être stocké de manière appropriée pour des tests futurs avant de recevoir le médicament.
• Les patients inscrits au cours de la partie 2 (expansion de la dose) de l'étude doivent avoir les résultats du test de mutation du facteur d'épissage, conformément aux pratiques de test locales, avant l'inscription. L'évaluation peut être effectuée à tout moment au moment ou après le diagnostic de MDS/CMML.
• Les patients de la partie 2 inclus dans le bras avec mutation du facteur d'épissage doivent avoir au moins une des mutations suivantes :

SF3B1 : E622 Y623 R625 N626 H662 T663 K666 K700 V701 I704 G740 K741 G742 A774 D781 U2AF1 : S34 R156 Q157 SRSF2 : suppression de P95, y compris l'acide aminé P95 ZRSR2 Tout décalage de cadre ou mutation non-sens

• Les patients de la partie 2 inscrits dans le bras du facteur d'épissage de type sauvage ne devraient pas présenter les mutations ci-dessus selon les tests locaux. Si les patients présentent une altération d'un facteur d'épissage qui n'est pas répertorié, ils seront inclus dans le bras de type sauvage.
• Les patients éligibles ne sont pas actuellement considérés comme candidats à la greffe de cellules souches ou ont refusé la greffe de cellules souches au moment de l'inscription.

• Les effets de l'AZD6738 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents qui inhibent l'ATR peuvent être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude, et pendant 6 mois après la dernière dose d'un médicament à l'étude.

  • Les femmes ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont susceptibles de procréer ou doivent avoir des preuves de non-procréation en remplissant l'un des critères suivants lors du dépistage :

    • Post-ménopausée définie comme âgée de plus de 50 ans et en aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes.
    • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes.
    • Aménorrhée depuis 12 mois et taux sériques d'hormone folliculo-stimulante (FSH), d'hormone lutéinisante (LH) et d'œstradiol plasmatique dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement.
  • Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 1 semaine après la dernière administration du médicament à l'étude. Les patients de sexe masculin sexuellement actifs doivent être disposés à utiliser une contraception barrière, c'est-à-dire des préservatifs avec tous leurs partenaires sexuels. Lorsque le partenaire sexuel est une «femme en âge de procréer» qui n'utilise pas de contraception efficace, les hommes doivent utiliser un préservatif (avec spermicide) pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose d'un médicament à l'étude.
• Capacité d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. La fourniture d'un consentement éclairé doit avoir lieu avant toute procédure spécifique à l'étude.

Critère d'exclusion

• Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel de l'investigateur et/ou au personnel du site d'étude).
• Inscription antérieure dans la présente étude.
• Participants avec un diagnostic d'ataxie télangiectasie.

• Les participants qui ont subi une chimiothérapie systémique dans les 21 jours ou cinq demi-vies des médicaments utilisés, selon la plus longue des deux, avant d'entrer dans l'étude.

  • L'hydroxyurée est autorisée si nécessaire pour le contrôle du comptage.

• Patients ayant reçu un traitement avec un médicament expérimental à petite molécule (IMP) dans les 21 jours ou cinq demi-vies (ou 42 jours pour les produits biologiques), selon la plus longue des deux, avant la première dose du médicament à l'étude.
• Participants ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Participants qui, à l'exception de l'alopécie, ne se sont pas remis d'événements indésirables ≥ Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) de grade 2, à moins que ces toxicités ne soient jugées irréversibles et peu susceptibles d'interférer avec la participation à l'étude selon l'investigateur traitant.
• Les participants qui ont déjà subi une greffe allogénique doivent être à au moins 100 jours de la greffe « jour 0 » et hors traitement immunosuppresseur systémique sans GVHD de grade actif > 1 nécessitant plus de 10 mg de prednisone/jour ou équivalent.
• Les patients recevant des corticostéroïdes systémiques peuvent ne pas recevoir une dose > 10 mg de prednisone/jour ou équivalent jusqu'à 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
• Participants qui reçoivent actuellement d'autres agents expérimentaux.
• Participants avec un diagnostic / progression vers la leucémie myéloïde aiguë, selon les critères de diagnostic de l'OMS 2016.
• Implication active du SNC dans la leucémie ; évaluation (par ex. ponction lombaire) n'est pas nécessaire en l'absence de suspicion clinique.
• Participants présentant une hypersensibilité connue à l'AZD6738 ou à tout excipient du produit.
• Hématurie +++ au microscope ou bandelette réactive.
• Participants ayant déjà été exposés à un ATR ou à un autre inhibiteur de DDR.

• Les participants peuvent ne pas recevoir de médicaments ou de substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4.

  • Il y a une période de sevrage requise de 5 demi-vies pour ces agents avant de commencer AZD6738, ou trois semaines pour le millepertuis.
  • Pour les inhibiteurs ou inducteurs non puissants du CYP3A4, la décision d'autoriser un patient à participer à l'étude sera prise au cas par cas avec l'investigateur et le PI général. Notez que ceux-ci incluent les antifongiques azolés courants, les antibiotiques macrolides et d'autres médicaments répertoriés dans la section des médicaments concomitants. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
  • L'exposition à d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 et/ou le CYP2B6 peut être réduite et une surveillance supplémentaire peut être nécessaire (voir Annexe G).
  • L'utilisation de suppléments à base de plantes ou de «remèdes populaires» (et de médicaments et d'aliments qui modulent de manière significative l'activité du CYP3A) doit être découragée. Si cela est jugé nécessaire, ces produits peuvent être administrés avec prudence et la raison de leur utilisation documentée dans le CRF (voir l'annexe G).
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection grave et active non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une maladie intestinale inflammatoire active, des conditions respiratoires ou cardiaques instables, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque instable, une diathèse hémorragique active (par ex. hémophilie ou maladie de von Willebrand), convulsions incontrôlées ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.

• L'une des maladies cardiaques suivantes actuellement ou au cours des 6 derniers mois :

  • Angine de poitrine instable ou infarctus aigu du myocarde.
  • Insuffisance cardiaque congestive (NYHA ≥ Classe 2) ou FEVG réduite connue < 50 %.
  • Anomalie de conduction instable non contrôlée par un stimulateur cardiaque ou des médicaments, par ex. bloc cardiaque du troisième degré.
  • Arythmies ventriculaires ou supraventriculaires instables (les patients atteints d'arythmies auriculaires chroniques contrôlées en l'absence d'autres anomalies cardiaques sont éligibles).
  • Sténose carotidienne symptomatique, AIT, AVC hémorragique ou thrombotique.
  • Procédures cardiaques telles que pontage coronarien, angioplastie ou stenting vasculaire dans les 6 mois suivant l'administration.
• Patients présentant une hypotension relative (< 90/60 mm Hg) ou une hypotension orthostatique cliniquement pertinente, y compris une chute de la pression artérielle > 20 mm Hg.
• Intervalle QT corrigé au repos (QTc) > 470 msec pour les femmes et > 450 pour les hommes (formule de Fredericia). Les patients présentant des facteurs connus qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QTc, tels que des antécédents familiaux personnels/immédiats de syndrome du QT long, ne sont pas éligibles.
• Tumeur maligne active non traitée ou concomitante distincte par son site primitif ou son histologie, à l'exclusion : du cancer de la peau autre que le mélanome, des polypes coliques non invasifs, des tumeurs superficielles de la vessie, du cancer du col de l'utérus in situ, du carcinome canalaire in situ du sein, de la lymphocytose monoclonale à cellules B, ou gammapathie monoclonale de signification indéterminée. Les patients peuvent recevoir une hormonothérapie d'entretien pour un cancer du sein ou de la prostate antérieur. D'autres tumeurs malignes qui ont été traitées avec une intention curative au moins 3 ans avant le dépistage de l'étude et sans signe de maladie active seront autorisées.
• Les patientes enceintes, qui allaitent ou les patients masculins ou féminins en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'AZD6738 est un agent chimiothérapeutique susceptible d'avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par AZD6738, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée.
• Les participants séropositifs, y compris ceux sous thérapie antirétrovirale combinée, ne sont pas éligibles, à la fois en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec l'AZD6738, ainsi que d'un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie anti-médullaire. Le dépistage des patients sans suspicion de maladie n'est pas nécessaire. Des études appropriées seront entreprises chez les participants recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Patients connus pour avoir une infection active par l'hépatite B ou l'hépatite C en fonction du statut sérologique. Le dépistage des patients sans suspicion de maladie n'est pas nécessaire. Les patients traités par suppression virale sont éligibles.
• Patients qui ont été vaccinés avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques ou antécédent de résection intestinale significative, avec des séquelles cliniquement significatives qui empêcheraient une absorption adéquate de l'AZD6738