AZD6738 para pacientes con MDS progresivo o CMML

Criterios de inclusión

Los pacientes deben tener un diagnóstico de síndrome mielodisplásico (SMD) recurrente, persistente o progresivo o leucemia mielomonocítica crónica (CMML) de acuerdo con los criterios de diagnóstico de la OMS de 2016:

• Para los pacientes con SMD de alto riesgo (intermedio, alto o muy alto según el IPSS-R, puntaje >3.5), no deben haber respondido a 4 ciclos de decitabina o 6 ciclos de azacitidina, progresado en cualquier HMA previo o intolerancia a tratamiento previo con quimioterapia con azacitidina o decitabina (HMA).
• Para los pacientes con CMML, deben haber recibido quimioterapia HMA previa y no haber respondido, progresado o ser intolerantes a esta terapia; o aquellos que se niegan o no se consideran candidatos para la quimioterapia HMA.
• Pacientes con MDS o CMML que recidivó después de un alotrasplante previo de células madre.
• Para los pacientes con SMD de riesgo más bajo (bajo o intermedio según IPSS-R, puntuación ≤ 3,5 o cualquier puntuación posterior a HMA), deben ser dependientes de transfusiones de acuerdo con los criterios del IWG y no deben responder o progresar después de la terapia previa con AEE. o tienen un nivel de eritropoyetina > 500 U/L, que no se consideran candidatos o carecen de otras opciones de tratamiento.
• Pacientes femeninos y masculinos de ≥ 18 años.
• Estado funcional ECOG ≤2.
• Todos los participantes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula, como se define a continuación, dentro de los 21 días anteriores a la inscripción en el estudio:
• Bilirrubina total < 1,5 mg/dL a menos que se deba a la de Gilbert (< 3,0 mg/dL)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × límite superior institucional de la normalidad
• INR < 1,5x LSN
• Depuración de creatinina (TFG estimada) ≥45 ml/min/1,73 m2 medido por la fórmula de Cockroft-Gault
• No es necesario que los pacientes inscritos en la Parte 1 (Búsqueda de dosis) del estudio tengan un estado de mutación del factor de empalme conocido en el momento de la inscripción, pero se deben iniciar pruebas locales o se debe almacenar una muestra adecuadamente para futuras pruebas antes de recibir el medicamento.
• Los pacientes inscritos durante la Parte 2 (Expansión de dosis) del estudio deben tener los resultados de las pruebas de mutación del factor de empalme, según las prácticas de prueba locales, antes de la inscripción. La evaluación se puede realizar en cualquier momento durante o después del diagnóstico de MDS/CMML.
• Los pacientes de la Parte 2 inscritos en el brazo mutado del factor de empalme deben tener al menos una de las siguientes mutaciones:

SF3B1: E622 Y623 R625 N626 H662 T663 K666 K700 V701 I704 G740 K741 G742 A774 D781 U2AF1: S34 R156 Q157 SRSF2: P95 Supresión, incluido el aminoácido P95 ZRSR2 Cualquier cambio de marco o mutación sin sentido

• Los pacientes de la Parte 2 inscritos en el brazo de tipo salvaje del factor de empalme deben carecer de las mutaciones anteriores según las pruebas locales. Si los pacientes tienen una alteración en un factor de empalme que no figura en la lista, se incluirían en el brazo de tipo salvaje.
• Los pacientes elegibles actualmente no se consideran candidatos para el trasplante de células madre o lo han rechazado en el momento de la inscripción.

• Se desconocen los efectos de AZD6738 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que los agentes que inhiben la ATR pueden ser teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio. y durante 6 meses después de la última dosis de un fármaco del estudio.

  • Las mujeres no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil o deben tener evidencia de no tener hijos al cumplir uno de los siguientes criterios en la selección:

    • Posmenopáusica definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos.
    • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas.
    • Amenorreica durante 12 meses y niveles séricos de hormona estimulante del folículo (FSH), hormona luteinizante (LH) y estradiol plasmático en el rango posmenopáusico para la institución.
  • Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 1 semana después de la última administración del fármaco del estudio. Los pacientes masculinos sexualmente activos deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos de barrera, es decir, condones con todas sus parejas sexuales. Cuando la pareja sexual sea una "mujer en edad fértil" que no utilice un método anticonceptivo eficaz, los hombres deberán utilizar un preservativo (con espermicida) durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• Capacidad para tragar y retener la medicación oral.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. La provisión del consentimiento informado debe ocurrir antes de cualquier procedimiento específico del estudio.

Criterio de exclusión

• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal del investigador como al personal del sitio del estudio).
• Inscripción previa en el presente estudio.
• Participantes con diagnóstico de ataxia telangiectasia.

• Participantes que hayan recibido quimioterapia sistémica dentro de los 21 días o cinco vidas medias de los medicamentos utilizados, lo que sea más largo, antes de ingresar al estudio.

  • Se permite la hidroxiurea si es necesario para el control del conteo.

• Pacientes que hayan recibido tratamiento con un medicamento en investigación de molécula pequeña (IMP) dentro de los 21 días o cinco semividas (o 42 días para productos biológicos), lo que sea más largo, antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Participantes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Participantes que, con la excepción de la alopecia, no se han recuperado de ningún evento adverso ≥ Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) grado 2, a menos que esas toxicidades se consideren irreversibles y es poco probable que interfieran con la participación en el estudio según el investigador tratante.
• Los participantes que hayan tenido un trasplante alogénico previo deben estar al menos 100 días antes del "día 0" del trasplante y sin terapia inmunosupresora sistémica sin GVHD activo de grado > 1 que requiera más de 10 mg de prednisona/día o equivalente.
• Los pacientes que reciben corticosteroides sistémicos no pueden recibir una dosis de > 10 mg de prednisona/día o equivalente hasta 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Participantes que actualmente están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Participantes con diagnóstico de/progresión a leucemia mieloide aguda, según los criterios de diagnóstico de la OMS de 2016.
• Afectación activa del SNC por leucemia; evaluación (por ej. punción lumbar) no es necesaria en ausencia de sospecha clínica.
• Participantes con hipersensibilidad conocida a AZD6738 o a cualquier excipiente del producto.
• Hematuria +++ en microscopía o tira reactiva.
• Participantes con exposición previa a un ATR u otro inhibidor de DDR.

• Es posible que los participantes no estén recibiendo ningún medicamento o sustancia que sea un potente inhibidor o inductor de CYP3A4.

  • Hay un período de lavado requerido de 5 vidas medias de dichos agentes antes de comenzar con AZD6738, o tres semanas para la hierba de San Juan.
  • Para los inhibidores o inductores no potentes de CYP3A4, la decisión de permitir que un paciente se inscriba en el estudio se tomará caso por caso con el investigador y el IP general. Tenga en cuenta que estos incluyen antifúngicos azoles comunes, antibióticos macrólidos y otros medicamentos enumerados en la sección de medicamentos concomitantes. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
  • La exposición de otros fármacos metabolizados por CYP3A4 y/o CYP2B6 puede reducirse y puede requerirse un control adicional (ver Apéndice G).
  • Se debe desaconsejar el uso de suplementos herbales o "remedios caseros" (y medicamentos y alimentos que modulan significativamente la actividad de CYP3A). Si se considera necesario, dichos productos pueden administrarse con precaución y el motivo de uso documentado en el CRF (ver Apéndice G).
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección grave y activa no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, enfermedad inflamatoria intestinal activa, afecciones cardíacas o respiratorias inestables, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca inestable, diátesis hemorrágica activa (p. hemofilia o enfermedad de von Willebrand), convulsiones no controladas o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

• Cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas actualmente o en los últimos 6 meses:

  • Angina de pecho inestable o infarto agudo de miocardio.
  • Insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA ≥ Clase 2) o FEVI reducida conocida < 50%.
  • Anomalía de conducción inestable no controlada con marcapasos o medicación, p. bloqueo cardiaco de tercer grado.
  • Arritmias ventriculares o supraventriculares inestables (los pacientes con arritmias auriculares crónicas controladas en ausencia de otras anomalías cardíacas son elegibles).
  • Estenosis carotídea sintomática, AIT, ictus hemorrágico o trombótico.
  • Procedimientos cardíacos como CABG, angioplastia o colocación de stent vascular dentro de los 6 meses posteriores a la dosificación.
• Pacientes con hipotensión relativa (<90/60 mmHg) o hipotensión ortostática clínicamente relevante, incluida una caída de la presión arterial de > 20 mmHg.
• Intervalo QT corregido en reposo (QTc) >470 ms para mujeres y >450 para hombres (fórmula de Fredericia). Los pacientes con factores conocidos que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QTc, como antecedentes personales o familiares inmediatos de síndrome de QT prolongado, no son elegibles.
• Neoplasia maligna activa no tratada o concurrente que es distinta en sitio primario o histología, excluyendo: cáncer de piel no melanoma, pólipos colónicos no invasivos, tumores de vejiga superficiales, cáncer de cuello uterino in situ, carcinoma ductal in situ de mama, linfocitosis de células B monoclonales, o gammapatía monoclonal de significado indeterminado. Los pacientes pueden estar recibiendo terapia hormonal de mantenimiento por cáncer de mama o de próstata anterior. Se permitirán otras neoplasias malignas que hayan sido tratadas con intención curativa al menos 3 años antes de la selección del estudio y sin evidencia de enfermedad activa.
• Pacientes mujeres que están embarazadas, amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están empleando un método eficaz de control de la natalidad. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque AZD6738 es un agente de quimioterapia con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con AZD6738, se debe interrumpir la lactancia si se trata a la madre.
• Los participantes seropositivos, incluidos los que reciben terapia antirretroviral combinada, no son elegibles, tanto por el potencial de interacciones farmacocinéticas con AZD6738, como por un mayor riesgo de infecciones letales cuando se tratan con terapia supresora de la médula. No se requiere la detección de pacientes sin sospecha de enfermedad. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Pacientes que se sabe que tienen una infección activa por hepatitis B o hepatitis C según el estado serológico. No se requiere la detección de pacientes sin sospecha de enfermedad. Los pacientes tratados con supresión viral son elegibles.
• Pacientes que han sido vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas o resección intestinal significativa previa, con secuelas clínicamente significativas que impedirían la absorción adecuada de AZD6738