AZD6738 для пациентов с прогрессирующим МДС или ХММЛ

Критерии включения

Пациенты должны иметь диагноз рецидивирующего, персистирующего или прогрессирующего миелодиспластического синдрома (МДС) или хронического миеломоноцитарного лейкоза (ХММЛ) в соответствии с диагностическими критериями ВОЗ 2016 г.:

• Для пациентов с МДС более высокого риска (промежуточный, высокий или очень высокий по IPSS-R, оценка >3,5) они должны были не реагировать на 4 цикла децитабина или 6 циклов азацитидина, прогрессировать на какой-либо предшествующей HMA или иметь непереносимость предшествующее лечение химиотерапией азацитидином или децитабином (HMA).
• Для пациентов с CMML они должны были пройти предшествующую химиотерапию HMA и не реагировать на нее, прогрессировать или не переносить эту терапию; или те, кто отказывается или не считается кандидатом на химиотерапию HMA.
• Пациенты с МДС или ХММЛ, которые рецидивировали после предшествующей аллогенной трансплантации стволовых клеток.
• Для пациентов с МДС более низкого риска (низкий или промежуточный по IPSS-R, оценка ≤ 3,5 или любая оценка после HMA) они должны быть зависимы от переливания крови в соответствии с критериями IWG и должны либо не реагировать на предшествующую терапию ЭСС, либо иметь прогрессирование или имеют уровень эритропоэтина > 500 ЕД/л, которые не считаются кандидатами на лечение или не имеют других вариантов лечения.
• Пациенты женского и мужского пола в возрасте ≥ 18 лет.
• Статус производительности ECOG ≤2.
• Все участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже, в течение 21 дня до включения в исследование:
• Общий билирубин < 1,5 мг/дл, если только это не связано с болезнью Жильбера (<3,0 мг/дл)
• АСТ (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 × верхний предел нормы учреждения
• МНО < 1,5x ВГН
• Клиренс креатинина (расчетная СКФ) ≥45 мл/мин/1,73 м2 по формуле Кокрофта-Голта
• Пациенты, включенные в Часть 1 (Определение дозы) исследования, не должны иметь статус мутации фактора сплайсинга, известный на момент включения, но необходимо начать местное тестирование или надлежащим образом сохранить образец для будущего тестирования до получения препарата.
• Пациенты, зарегистрированные во время части 2 (расширение дозы) исследования, должны иметь результаты тестирования на мутацию фактора сплайсинга в соответствии с местными методами тестирования до включения в исследование. Оценку можно проводить в любое время при постановке диагноза МДС/ХММЛ или после него.
• Пациенты части 2, включенные в группу с мутированным фактором сплайсинга, должны иметь по крайней мере одну из следующих мутаций:

SF3B1: E622 Y623 R625 N626 H662 T663 K666 K700 V701 I704 G740 K741 G742 A774 D781 U2AF1: S34 R156 Q157 SRSF2: делеция P95, включая аминокислоту P95 ZRSR2 Любая мутация со сдвигом рамки считывания или бессмысленная мутация

• Пациенты из части 2, включенные в группу с фактором сплайсинга дикого типа, не должны иметь вышеуказанных мутаций в соответствии с местным тестированием. Если у пациентов есть изменение фактора сплайсинга, которого нет в списке, они будут включены в группу дикого типа.
• Подходящие пациенты в настоящее время не считаются кандидатами на трансплантацию стволовых клеток или отказались от нее на момент регистрации.

• Влияние AZD6738 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также из-за того, что агенты, ингибирующие ATR, могут быть тератогенными, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании, и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

  • Женщины не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный тест на беременность до начала дозирования, если они имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства недетородного потенциала, выполняя один из следующих критериев при скрининге:

    • Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
    • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
    • Аменорея в течение 12 месяцев и уровни сывороточного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрадиола в плазме в постменопаузальном диапазоне для учреждения.
  • Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и в течение 1 недели после последнего приема исследуемого препарата. Сексуально активные пациенты-мужчины должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию, т. е. презервативы, со всеми половыми партнерами. Если сексуальным партнером является «женщина детородного возраста», которая не использует эффективные средства контрацепции, мужчины должны использовать презерватив (со спермицидом) во время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Предоставление информированного согласия должно происходить до проведения любых процедур, связанных с исследованием.

Критерий исключения

• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу исследователей, так и к персоналу в исследовательском центре).
• Предыдущая регистрация в настоящем исследовании.
• Участники с диагнозом атаксия телеангиэктазии.

• Участники, которые прошли системную химиотерапию в течение 21 дня или пяти периодов полураспада используемых лекарств, в зависимости от того, что дольше, до включения в исследование.

  • Гидроксимочевина разрешена, если это необходимо для контроля подсчета.

• Пациенты, получавшие лечение низкомолекулярным исследуемым лекарственным средством (ИМП) в течение 21 дня или пяти периодов полувыведения (или 42 дней для биологических препаратов), в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого препарата.
• Участники, перенесшие серьезную операцию в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Участники, которые, за исключением алопеции, не оправились от каких-либо нежелательных явлений ≥ 2 степени по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE), если только эти токсические эффекты не считаются необратимыми и вряд ли помешают участию в исследовании по мнению лечащего исследователя.
• Участники, перенесшие ранее аллогенную трансплантацию, должны быть не менее чем за 100 дней до «дня 0» трансплантации и не получать системную иммуносупрессивную терапию без активной степени РТПХ > 1, требующей более 10 мг преднизона в день или эквивалента.
• Пациенты, получающие системные кортикостероиды, не должны принимать дозу > 10 мг преднизолона/день или его эквивалент за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Участники, которые в настоящее время получают какие-либо другие исследовательские агенты.
• Участники с диагнозом/прогрессированием острого миелоидного лейкоза в соответствии с диагностическими критериями ВОЗ 2016 г.
• Активное поражение ЦНС при лейкемии; оценка (напр. люмбальная пункция) не требуется при отсутствии клинических подозрений.
• Участники с известной гиперчувствительностью к AZD6738 или любому вспомогательному веществу продукта.
• Гематурия +++ при микроскопии или тест-полоске.
• Участники, ранее подвергавшиеся воздействию ATR или другого ингибитора DDR.

• Участники не могут получать какие-либо лекарства или вещества, которые являются мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4.

  • Необходимый период вымывания составляет 5 периодов полураспада от таких агентов до начала приема AZD6738 или три недели для зверобоя продырявленного.
  • Для неактивных ингибиторов или индукторов CYP3A4 решение о включении пациента в исследование будет приниматься в каждом конкретном случае с исследователем и общим PI. Обратите внимание, что к ним относятся распространенные азольные противогрибковые препараты, макролидные антибиотики и другие лекарства, перечисленные в разделе сопутствующих препаратов. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт.
  • Воздействие других препаратов, метаболизируемых CYP3A4 и/или CYP2B6, может быть снижено, и может потребоваться дополнительный мониторинг (см. Приложение G).
  • Использование травяных добавок или «народных средств» (а также лекарств и продуктов, которые значительно модулируют активность CYP3A) не рекомендуется. При необходимости такие продукты можно вводить с осторожностью, а причина их использования документируется в ИРК (см. Приложение G).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, серьезную и активную неконтролируемую инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, активное воспалительное заболевание кишечника, нестабильные респираторные или сердечные заболевания, нестабильную стенокардию, нестабильную сердечную аритмию, активный геморрагический диатез (например, гемофилия или болезнь фон Виллебранда), неконтролируемые судороги или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

• Любое из следующих сердечных заболеваний в настоящее время или в течение последних 6 месяцев:

  • Нестабильная стенокардия или острый инфаркт миокарда.
  • Застойная сердечная недостаточность (NYHA ≥ класса 2) или известная сниженная ФВ ЛЖ < 50%.
  • Нестабильная аномалия проводимости, не контролируемая кардиостимулятором или лекарствами, например. блокада сердца третьей степени.
  • Нестабильные желудочковые или наджелудочковые аритмии (подходят пациенты с хроническими контролируемыми предсердными аритмиями при отсутствии других аномалий сердца).
  • Симптоматический каротидный стеноз, ТИА, геморрагический или тромботический инсульт.
  • Кардиологические процедуры, такие как аортокоронарное шунтирование, ангиопластика или стентирование сосудов в течение 6 месяцев после приема препарата.
• Пациенты с относительной гипотензией (<90/60 мм рт.ст.) или клинически значимой ортостатической гипотензией, включая падение артериального давления >20 мм рт.ст.
• Скорректированный интервал QT в покое (QTc) > 470 мс для женщин и > 450 мс для мужчин (формула Фредериции). Пациенты с известными факторами, повышающими риск удлинения интервала QT, такими как личный/непосредственный семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT, не подходят.
• Активное нелеченое или сопутствующее злокачественное новообразование, отличающееся первичной локализацией или гистологией, за исключением: немеланомного рака кожи, неинвазивных полипов толстой кишки, поверхностных опухолей мочевого пузыря, рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ молочной железы, моноклонального В-клеточного лимфоцитоза, или моноклональная гаммапатия неопределенного значения. Пациенты могут получать поддерживающую гормональную терапию по поводу предшествующего рака молочной железы или простаты. Допускаются другие злокачественные новообразования, которые лечили с целью излечения не менее чем за 3 года до скрининга исследования и без признаков активного заболевания.
• Пациенты женского пола, которые беременны, кормят грудью или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку AZD6738 является химиотерапевтическим агентом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери AZD6738, грудное вскармливание следует прекратить, если мать проходит лечение.
• ВИЧ-положительные участники, в том числе получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются как из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с AZD6738, так и из-за повышенного риска летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Скрининг пациентов без подозрения на заболевание не требуется. Соответствующие исследования будут проведены среди участников, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Пациенты с активной инфекцией гепатитом В или гепатитом С на основании серологического статуса. Скрининг пациентов без подозрения на заболевание не требуется. Пациенты, получающие супрессию вируса, имеют право на участие.
• Пациенты, вакцинированные живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.
• Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания или предшествовавшая значительная резекция кишечника с клинически значимыми последствиями, препятствующими адекватному всасыванию AZD6738.