AZD6738 per pazienti con SMD progressiva o CMML

Criterio di inclusione

I pazienti devono avere una diagnosi di sindrome mielodisplastica ricorrente, persistente o progressiva (MDS) o leucemia mielomonocitica cronica (CMML) secondo i criteri diagnostici dell'OMS 2016:

• Per i pazienti con MDS ad alto rischio (Intermedio, Alto o Molto Alto secondo IPSS-R, punteggio >3,5), devono non aver risposto a 4 cicli di decitabina o 6 cicli di azacitidina, essere progrediti con qualsiasi HMA precedente o essere intolleranti a precedente trattamento con chemioterapia con azacitidina o decitabina (HMA).
• Per i pazienti con CMML, devono aver ricevuto una precedente chemioterapia HMA e non aver risposto, progredire o essere intolleranti a questa terapia; o coloro che rifiutano o non sono ritenuti candidati alla chemioterapia HMA.
• Pazienti con MDS o CMML che si sono ripresentati dopo un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche.
• Per i pazienti con MDS a basso rischio (Basso o Intermedio secondo IPSS-R, punteggio ≤ 3,5 o qualsiasi punteggio post-HMA), devono essere dipendenti dalle trasfusioni secondo i criteri IWG e devono non rispondere/progredire dopo una precedente terapia con ESA o hanno un livello di eritropoietina > 500 U/L, che non sono considerati candidati o mancano di altre opzioni terapeutiche.
• Pazienti di sesso femminile e maschile di età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG ≤2.
• Tutti i partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito entro 21 giorni prima dell'arruolamento nello studio:
• Bilirubina totale < 1,5 mg/dL a meno che non sia dovuta a Gilbert (<3,0 mg/dL)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × limite superiore istituzionale del normale
• INR < 1,5 volte l'ULN
• Clearance della creatinina (GFR stimato) ≥45 mL/min/1,73 m2 come misurato dalla formulazione di Cockroft-Gault
• I pazienti arruolati nella Parte 1 (Dose Finding) dello studio non devono avere lo stato di mutazione del fattore di splicing noto al momento dell'arruolamento, ma devono essere avviati i test locali o deve essere conservato un campione per test futuri prima di ricevere il farmaco.
• I pazienti arruolati durante la Parte 2 (Espansione della dose) dello studio devono avere i risultati del test di mutazione del fattore di splicing, secondo le pratiche di test locali, prima dell'arruolamento. La valutazione può essere eseguita in qualsiasi momento durante o dopo la diagnosi di MDS/CMML.
• I pazienti della Parte 2 arruolati nel braccio con fattore di splicing mutato devono avere almeno una delle seguenti mutazioni:

SF3B1: E622 Y623 R625 N626 H662 T663 K666 K700 V701 I704 G740 K741 G742 A774 D781 U2AF1: S34 R156 Q157 SRSF2: P95 Delezione incluso l'amminoacido P95 ZRSR2 Qualsiasi mutazione frameshift o senza senso

• I pazienti della Parte 2 arruolati nel braccio wildtype del fattore di splicing dovrebbero essere privi delle suddette mutazioni in base ai test locali. Se i pazienti presentano un'alterazione in un fattore di splicing non elencato, verranno inclusi nel braccio wildtype.
• I pazienti idonei non sono attualmente considerati candidati o hanno rifiutato il trapianto di cellule staminali al momento dell'arruolamento.

• Gli effetti di AZD6738 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti che inibiscono l'ATR possono essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio, e per 6 mesi dopo l'ultima dose di un farmaco in studio.

  • Le donne non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:

    • Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.
    • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.
    • Amenorrea da 12 mesi e livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH), ormone luteinizzante (LH) ed estradiolo plasmatico nell'intervallo postmenopausale per l'istituzione.
  • Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 1 settimana dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. I pazienti maschi sessualmente attivi devono essere disposti a usare la contraccezione di barriera, cioè i preservativi con tutti i partner sessuali. Se il partner sessuale è una "donna in età fertile" che non utilizza una contraccezione efficace, gli uomini devono utilizzare un preservativo (con spermicida) durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di un farmaco in studio.
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. La fornitura del consenso informato dovrebbe avvenire prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.

Criteri di esclusione

• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale dello sperimentatore che/o al personale presso il sito dello studio).
• Precedente iscrizione al presente studio.
• Partecipanti con una diagnosi di atassia teleangectasia.

• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia sistemica entro 21 giorni o cinque emivite dei farmaci utilizzati, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima di entrare nello studio.

  • L'idrossiurea è consentita se necessario per il controllo della conta.

• - Pazienti che hanno ricevuto un trattamento con un medicinale sperimentale a piccole molecole (IMP) entro 21 giorni o cinque emivite (o 42 giorni per i farmaci biologici), a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• - Partecipanti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• - Partecipanti che, ad eccezione dell'alopecia, non si sono ripresi da alcun evento avverso ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado 2, a meno che tali tossicità non siano ritenute irreversibili ed è improbabile che interferiscano con la partecipazione allo studio secondo lo sperimentatore curante.
• I partecipanti che hanno avuto un precedente trapianto allogenico devono essere trascorsi almeno 100 giorni dal trapianto "giorno 0" e dalla terapia immunosoppressiva sistemica senza GVHD di grado attivo> 1 che richieda più di 10 mg di prednisone/giorno o equivalente.
• I pazienti che ricevono corticosteroidi sistemici non possono assumere una dose di > 10 mg di prednisone/giorno o equivalente fino a 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• - Partecipanti che stanno attualmente ricevendo altri agenti sperimentali.
• Partecipanti con diagnosi/progressione alla leucemia mieloide acuta, secondo i criteri diagnostici dell'OMS 2016.
• Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale della leucemia; valutazione (es. puntura lombare) non è necessaria in assenza di sospetto clinico.
• - Partecipanti con nota ipersensibilità all'AZD6738 o a qualsiasi eccipiente del prodotto.
• Ematuria +++ al microscopio o al dipstick.
• - Partecipanti con precedente esposizione a un ATR o altro inibitore della DDR.

• I partecipanti potrebbero non ricevere farmaci o sostanze che sono potenti inibitori o induttori del CYP3A4.

  • C'è un periodo di wash-out richiesto di 5 emivite da tali agenti prima di iniziare AZD6738, o tre settimane per l'erba di San Giovanni.
  • Per inibitori o induttori non potenti del CYP3A4, la decisione di consentire a un paziente di iscriversi allo studio sarà presa caso per caso con lo Sperimentatore e il PI generale. Si noti che questi includono comuni antimicotici azolici, antibiotici macrolidi e altri farmaci elencati nella sezione farmaci concomitanti. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.
  • L'esposizione di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4 e/o dal CYP2B6 può essere ridotta e può essere necessario un monitoraggio aggiuntivo (vedere Appendice G).
  • L'uso di integratori a base di erbe o "rimedi popolari" (e farmaci e alimenti che modulano in modo significativo l'attività del CYP3A) dovrebbe essere scoraggiato. Se ritenuto necessario, tali prodotti possono essere somministrati con cautela e il motivo dell'uso documentato nel CRF (vedere Appendice G).
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione grave e attiva non controllata, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, malattia infiammatoria intestinale attiva, condizioni respiratorie o cardiache instabili, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca instabile, diatesi emorragica attiva (ad es. emofilia o malattia di von Willebrand), convulsioni incontrollate o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.

• Una delle seguenti malattie cardiache attualmente o negli ultimi 6 mesi:

  • Angina pectoris instabile o infarto miocardico acuto.
  • Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA ≥ Classe 2) o LVEF nota ridotta < 50%.
  • Anomalia di conduzione instabile non controllata da pacemaker o farmaci, ad es. blocco cardiaco di terzo grado.
  • Aritmie ventricolari o sopraventricolari instabili (sono ammissibili pazienti con aritmie atriali croniche controllate in assenza di altre anomalie cardiache).
  • Stenosi carotidea sintomatica, TIA, ictus emorragico o trombotico.
  • Procedure cardiache come CABG, angioplastica o stenting vascolare entro 6 mesi dalla somministrazione.
• Pazienti con ipotensione relativa (<90/60 mmHg) o ipotensione ortostatica clinicamente rilevante, inclusa caduta della pressione arteriosa > 20 mmHg.
• Intervallo QT corretto a riposo (QTc) >470 msec per le femmine e >450 per i maschi (formula di Fredericia). I pazienti con fattori noti che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc come una storia familiare personale/immediata di sindrome del QT lungo non sono idonei.
• Tumore maligno attivo non trattato o concomitante distinto nella sede primaria o nell'istologia, esclusi: carcinoma cutaneo non melanoma, polipi del colon non invasivi, tumori superficiali della vescica, carcinoma cervicale in situ, carcinoma duttale in situ della mammella, linfocitosi monoclonale a cellule B, o gammopatia monoclonale di significato indeterminato. I pazienti potrebbero ricevere una terapia ormonale di mantenimento per un precedente cancro al seno o alla prostata. Saranno consentiti altri tumori maligni trattati con intento curativo almeno 3 anni prima dello screening dello studio e senza evidenza di malattia attiva.
• Pazienti in gravidanza, in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché AZD6738 è un agente chemioterapico con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con AZD6738, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è in trattamento.
• I partecipanti HIV positivi, compresi quelli in terapia antiretrovirale di combinazione, non sono ammissibili, sia per le potenziali interazioni farmacocinetiche con AZD6738, sia per un aumentato rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Lo screening per i pazienti senza sospetta malattia non è richiesto. Saranno intrapresi studi appropriati nei partecipanti che ricevono terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Pazienti noti per avere un'infezione attiva da epatite B o epatite C in base allo stato sierologico. Lo screening per i pazienti senza sospetta malattia non è richiesto. Sono ammissibili i pazienti trattati con soppressione virale.
• - Pazienti che sono stati vaccinati con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche o precedente significativa resezione intestinale, con sequele clinicamente significative che precluderebbero un adeguato assorbimento di AZD6738