小児慢性炎症性脱髄性多発神経障害 (CIDP) における非侵襲的迷走神経刺激 (nVNS)

I. 背景と目的 慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー (CIDP) は、末梢感覚運動神経の慢性免疫介在性疾患であり、運動力低下、感覚喪失、筋肉消耗、および運動能力の喪失を特徴とします。 CIDP 症例の大部分は、潜行性発症、再発寛解経過および長期にわたる (数年にわたる) 臨床経過を伴う特発性です。 小児集団における CIDP の発生率は不明ですが、小児の神経筋力低下のまれな治療可能な原因です。 CIDP の治療には、ステロイド、静脈内免疫グロブリン (IVIG)、まれに血漿交換 (PLEX) の慢性的な使用が含まれます。 間隔の変化を探すために、患者から報告された運動障害スコア、電気生理学的パラメーター、機能的運動強度テストなどのアウトカム メジャーを利用できます。 上記の治療にもかかわらず、大多数の患者は多大な疾病負担を抱えています。 小児 CIDP 患者の慢性炎症を効果的かつ安全に軽減できる代替/補助療法が必要です。

迷走神経刺激は、科学的および臨床的に大きな注目を集めており、全身性炎症を効果的に軽減することが示されています。 関節リウマチの治療に関する初期の臨床試験の結果 (NCT01552538、NCT01552941、ClinicalTrials.gov) は、RA 患者のライフスタイルに大きなメリットをもたらし、症状を軽減することが実証されています。 VNS の同様の利点は、クローン病患者 (NCT02311660) で観察されています。 これらの研究では、患者は神経に直接刺激装置と電極を外科的に移植されます。 予備的な結果は、以前は従来の薬物療法に反応しなかった患者における安全性と有効性を示しています。 残念なことに、装置の外科的移植は困難で費用がかかる。

最近の調査により、nVNS の理解が大幅に向上しました。 従来の埋め込み型迷走神経刺激デバイスと比較して、nVNS は皮膚表面に配置された電極を使用して迷走神経を刺激します。 非侵襲的な迷走神経刺激 (nVNS) は、動物およびヒトのモデルにおいて、複数の疾患状態における慢性炎症を軽減する可能性を示しています。 迷走神経の上の皮膚表面に電気パルスを送達することにより、全身性炎症の調節に関与する神経経路が活性化されます。 ハンドヘルド デバイスを使用して、患者は短時間の刺激を 1 日に複数回適用し、治療効果を達成します。 nVNS は現在、片頭痛および群発頭痛の治療における臨床使用について FDA の承認を受けており、てんかんおよび全身性炎症に関する臨床研究が進行中です。 予備的に発表された結果は、刺激をオフにした後に治まる電極の部位での感覚異常などの最小限の副作用で、患者に有意な治療効果があることを示しています。

仮説

nVNS 療法は、CIPD 患者の全身性炎症を軽減し、運動神経伝導と握力の低下を機能的に停止させることができるという仮説を立てています。

この提案の具体的な目的は次のとおりです。

1. 標準治療と毎日の nVNS を受けている CIDP 患者の運動神経伝導研究、ハンドヘルド握力、および Rash-built 全体障害尺度 (R-ODS) の機能的変化を定量化します。
2. 標準治療と毎日の nVNS を受けている患者の血清サイトカイン プロファイルの変化を特徴付けます。

以前に発表された臨床結果と一致して、nVNS 治療後に血清 TNF-α レベルの低下が観察されると予想しています。 血清サイトカインレベルは、各患者のベースライン測定値を比較に使用して、患者ごとに統計的に分析されます。 患者集団全体のその後の血清サイトカインプロファイルと NCS 測定基準との間の統計的に有意な差を決定するために使用されます。 ピアソンの相関係数を使用して、血清サイトカイン レベルの変化と NCS 測定基準の関係を理解し​​ます。 ピアソンの相関係数も使用して、治療セッションの回数 (患者が報告) と血清サイトカインレベルとの関係を評価します。

Ⅱ．手順の概要 提案されたすべての研究は、アトランタのチルドレンズ ヘルスケア (ジョージア州アトランタ) で合計 24 か月間実施されます。 現地機関の審査委員会の承認は、研究の前に取得されます。 以下の表 (表 1) は、タイムラインの概要と、各訪問時に完了する特定のタスクを示しています。 ベースラインは、患者がスクリーニングされ、選択基準を満たした後の最初の訪問を表します（EKGの結果には24〜48時間かかる場合があり、研究参加者は、正常なEKGの確認が得られたら研究介入を開始するようにアドバイスされます）患者は訪問する予定です示されている事前設定された時点でのフォローアップ訪問のためのクリニック。 5歳から21歳までの合計15人の被験者が研究に含まれます。 この研究で使用された刺激デバイスは、VitalStim 400、電気神経筋刺激装置であり、痛みの調節に関する以前の複数の臨床研究で使用され、FDA の承認を受けています。 デバイスの (2) 電極は、被験者の左頸部 (首) 領域に配置されます。 刺激装置は、枕の横など、快適な位置に配置されます。 刺激装置はバッテリー駆動で、患者の快適さに合わせて刺激パラメータを設定できます。

保護者は、電極を配置する場所、電極が皮膚にしっかりと接触するようにする方法、および刺激パラメーターの設定方法についてトレーニングを受けます。

表1。 CIDP 患者における nVNS の研究概要。 患者は、標準的な IVIG 療法の補助として nVNS を使用して 2 年間追跡されます。 患者は、研究への登録前に、記載された選択基準に対して検証されます。 nVNS が追加される前のベースライン測定は、経時的な生理学的および機能的結果の変化を判断するために行われます。 在宅迷走神経刺激療法以外のすべての処置は、PI の直接の指導の下、CHOA で行われます。 保護者は、電極を配置する場所、電極が皮膚にしっかりと接触するようにする方法、および刺激パラメーターの設定方法についてトレーニングを受けます。 刺激手順の間、患者は誰かと一緒に座る必要はありません。 2 年の終わりには、CIDP における nVNS の利点 (または利点) と、小児患者における nVNS 療法のコンプライアンスについて理解することになります。

研究手順 (*実験手順) ベースライン 3 月 6 月 9 月 12 月 15 月 18 月 21 月 24 月 インフォームドコンセント X 包含/除外基準 X 病歴 X X X X X X X X X

*nVNS 1 日 2 回 x 各 60 分 (ログブックを維持および確認) X X X X X X X X X 身体および神経学的検査 X X X X X バイタルサイン X X X X X サイトカインプロファイル X X X X X EKG X X X X X R-ODS スケールおよびハンドヘルドダイナモメーター X X X X X 神経伝導検査 X X X 、ステロイド、PLEX) X X X X X X X X X 電話での訪問/チェック (COVID-19 パンデミックによる対面での訪問を制限するため) X X X X

特定の目的 1: 標準的なケア治療と毎日の nVNS を受けている CIDP 患者の運動神経伝導研究、ハンドヘルド握力、および Rasch 作成の総合障害尺度 (R-ODS) の機能的変化を定量化します。

• nVNS 療法。 nVNS 療法は、ハンドヘルド電気神経筋刺激装置 (VitalStim 400) デバイスを使用して提供されます。 安全で、迷走神経の刺激に効果的で、診療所以外の患者にも使いやすいです。 電気神経筋刺激装置は、痛みに関連する前臨床および臨床研究で長年使用されてきました。 患者は、週に少なくとも 5 日間、毎回 60 分間、1 日 2 回 nVNS を提供するように要求されます。 刺激周波数 (パルス数) と振幅 (電流量) は、クリニックでの最初のベースライン セッション中に設定され、患者の不快感を防止したり、心肺パラメータに影響を与えたりしないように設定されます。 初期刺激パラメーターは、患者の nVNS の以前のレポートによって導かれます。 患者は、デバイスを使用するためのすべての適切な方法についてトレーニングを受け、完了した毎日の治療セッションの数を報告するよう求められます。 患者は、ステロイドおよび血漿交換の有無にかかわらず、ほとんどの場合、週3回のIVIG（1 gm / kg）注入を含む標準的な投薬計画を継続するよう求められます。
• ハンドヘルドダイナモメーター: 小児科 NM クリニックでは、5 ～ 18 歳の子供向けの基準範囲 (キログラムとポンド) を備えた Jamar ハンドヘルドダイナモメーターを使用しています。 右手と左手の両方の握力が測定されます。 各ハンドで 3 回の試行のうちのベストが使用されます。 私たちは日常的に動力計を使用しています。
• R-ODS: 日々の活動に基づいた 24 項目の運動尺度で、スコアは 0 ～ 48 です。 スケールは成人の CIDP 被験者向けに設計されていますが、子供での経験に基づいて、スケールは小児の運動障害も捉えています。
• NCS メトリクス: 運動神経伝導研究は、小児で十分に許容されます。 私たちは、体の片側の正中神経、尺骨神経、総腓骨神経、脛骨神経を日常的に研究しています。 遠位および F 波潜時、伝導速度および振幅は、すべての神経で記録されます。 さらに、運動振幅の低下および/または近位刺激時の時間的分散が記録されます。

特定の目的 2: 標準治療と毎日の nVNS を受けている CIDP 患者の血清サイトカイン プロファイルを特徴付けます。

• 迷走神経の刺激は、動物とヒトの両方の調査で、1 回のセッション直後に炎症誘発性サイトカインのレベルを低下させることが示されています。 CIDP 患者の機能変化を評価することに加えて、CIDP 患者で上昇することが知られている炎症誘発性サイトカインのレベルを定量化します。 アトランタ研究所のチルドレンズ ヘルスケアで利用可能な血清サイトカイン アッセイが使用されます (https://www.testmenu.com/choa/Tests/671572)。 このアッセイには、13 のサイトカイン (インターロイキン 2、4、5、6、8、10、12、13、17、インターロイキン 1 ベータ、腫瘍壊死因子アルファ、インターフェロン ガンマ、インターロイキン 2 受容体 (SD25) 可溶性) が含まれています。 上記のサイトカインの利用可能な標準検査値は、CIDP 対象値と比較されます。 血清サイトカインレベルのプロファイリングのために、表1に示すように、ベースラインおよびその後の各フォローアップ訪問で血液サンプルを収集します。 生理学的効果 (サイトカイン レベルの変化) と機能的効果 (NCS、R-ODS、握力) を相関させることにより、nVNS が小児 CIDP 患者にどのように、そしてなぜ利益をもたらすかについての機構的基礎を開発します。

III.リスク 小児 CIDP はまれな状態であり、再発や寛解を伴うことが多い場合、疾患経過が長くなります。 被験者のサンプルサイズは小さく、CIDP患者集団への介入に続く意味のある臨床的/生化学的変化には数か月から数年かかります。 一般に、これらの制限は、まれな小児神経筋疾患の大部分に当てはまります。 代替アプローチには、研究集団を歴史的対照と比較することが含まれますが、小児 CIDP でよく行われた自然史研究はありません。 また、患者のコンプライアンスの課題も予想されます。 nVNS デバイスの使用状況モニターにより、データ分析でそれを説明できます。

子供の首のレベルで nVNS は、複数の研究で使用されています。 患者は刺激部位に刺激を感じることがあります。ただし、これは通常、刺激後 10 ～ 15 分以内におさまります。 また、筋肉の活動による首の痛みは一時的なものと考えられます。

まれに、心電図の変更が nVNS で説明されています。 研究デザインには定期的な心電図チェックが含まれており、何らかの変化や異常が認められた場合、これは重大な有害事象 (SAE) と見なされ、研究参加者のデバイス使用の中止につながります。 これらの被験者に対してフォローアップ訪問と心電図が実行され、心電図の異常が続く場合は、小児心臓病の評価が要求されます。

IV.潜在的な利点 CIDP 患者の全身性炎症の軽減は、運動神経伝導の低下を止め、握力/障害スコアなどの機能的転帰を改善します。 さらに、nVNS 療法は、CIDP 患者の治療費と生涯にわたる医療費の大幅な削減につながる可能性があります。 患者にとっての nVNS の利点は、治療プロセスを緩和することにより、患者の家族の病気の負担を軽減することにもなります。

V. 包含および除外基準

包含基準:

1. 臨床的/電気生理学的基準に基づくCIDPの診断 2. 患者はIVIGおよび/またはステロイド/血漿交換を含むCIDPの治療を受けている必要があります 3. 5-21歳 除外基準

1. 患者は、シャルコー・トゥース・マリー病などの多発性神経障害を受け継いでいる場合、研究から除外されます。
2. ベースライン心電図の異常、心臓病、てんかん、妊娠、多発性硬化症、糖尿病。

Ⅵ．インフォームド コンセント プロセス 神経筋クリニックでフォローされているすべての小児 CIDP 患者は、研究の対象となります。 研究コーディネーターまたはPIは、これらの患者とその両親に連絡して同意します。 6 歳以上の対象については、同意も文書化されます。

VII.データの安全性 治験の進行状況と安全性の監視は、PI によって提供されます。 Dr. Verma は治験モニターの役割を果たし、治験の進捗状況と患者の安全を定期的にチェックします。 彼は、有害事象の発生から 24 時間以内に直接通知されます。 また、データの安全性を維持するために、8 週間ごとに収集されたデータをチェックします。

有害事象は予期されていませんが、発生した場合は Emory IRB のポリシーと手順に従って文書化および報告されます。 累積的な有害事象と研究の進捗状況の概要は、審査の継続時に IRB に通知されます。

PI は重大な有害事象 (SAE) を特定します。 深刻な有害事象は、48 時間以内に PI によって Emory IRB に書面および電子メールで報告されます。 試験の進行中は有害事象のログが保持され、Emory IRB 試験安全担当者に四半期ごとに報告されます。

すべての患者データは暗号化されたハード ドライブに保存され、このアプリケーションにリストされているメンバーのみがアクセスできます。 データは、割り当てられた ID 番号 (CIDP#) を通じて患者を参照することにより匿名化され、データは研究期間中、出版物が完成するまで保持されます。 完了すると、データ ストレージ デバイスを機械的に破壊し、潜在的な紙ベースのフォーム/データを細断処理す​​ることにより、データは永久に破壊されます。

主任研究者 (PI) は、研究期間中のすべての評価を実行および監督します。

この研究の実施中は、訓練を受けた個人 (M.D.) が同席します。 重大な有害事象が発生した場合、被験者は発生から 24 時間以内に PI によって個人的に評価されます。 有害事象および予期せぬ事象は、発生から 5 日以内に評価されます。

研究中に得られたすべてのデータは、研究コーディネーター、およびパスワードで保護されたアトランタのチルドレンズ ヘルスケア (CHOA) ネットワークおよびスコティッシュ ライト病院の研究オフィスに関する PI に機密が保持されます。

参考文献:

• Nevo Y、Pestronk A、Kornberg AJ、他。 小児期の慢性炎症性脱髄神経障害：臨床経過と長期追跡。 神経学 1996; 47(1):98-102。
• Markowitz JA、Jeste SS、Kang PB。 小児神経学：小児における慢性炎症性脱髄性多発神経根神経障害。 神経学 2008; 71:e74-8。
• McLeod JG、Pollard JD、Macaskill P、Mohamed A、Spring P、Khurana V.オーストラリアのニューサウスウェールズ州における慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチーの有病率。 Ann Neurol1999; 46(6):910-3。
• マクミラン HJ、カン PB、ジョーンズ RH、ダラス BT。 小児期の慢性炎症性脱髄性多発神経根ニューロパシー: 大規模なコホートと 11 の公開されたシリーズの複合分析。 神経筋疾患 23 (2013) 103-111
• Rossignol E、D'Anjou G、Lapointe N、Haddad E、Vanasse M. 小児慢性炎症性多発神経障害の進化と治療。 Pediatr Neurol 2007; 36:88-94。
• Desai J、Ramos-Platt L、Mitchell WG。 小児慢性炎症性脱髄性多発神経障害の治療: 課題、論争、および疑問。 アン インディアン Acad Neurol 2015;18: 327-30.
• Van Nes SI、Vanhoutte EK、van Doorn PA、Hermans M、Bakkers M、Kuitwaard K、Faber CG、Merkies IS。 Rasch が作成した免疫介在性末梢神経障害の総合障害尺度 (R-ODS)。 神経学。 2011 年 1 月 25 日。 76(4):337-45。
• Goyal P、Verma S. 小児慢性炎症性脱髄性多発神経障害における治療と転帰。 神経学の年代記 2016; 80 (suppl 20): A75.
• 別府正人、沢井正人、三沢正人、曽川勝人、森正人、石毛正人 他 慢性炎症性脱髄性多発神経障害患者における血清サイトカインおよびケモカインのプロファイル。 Journal of Neuroimmunology 2015; 279: 7-10.
• Clancy JA、Mary DA、Witte KK、Greenwood JP、Deuchars SA、Deuchars J. 健康なヒトにおける非侵襲的な迷走神経刺激は、交感神経活動を低下させます。 脳への刺激。 2014 年 12 月 31 日;7(6):871-7.
• パテル YA、サクセナ T、ベラムコンダ RV、ブテラ RJ。 キロヘルツ周波数神経ブロックは、迷走神経刺激の抗炎症効果を高めます。 科学レポート。 2017;7.
• パテル YA、ブテラ RJ。 キロヘルツ電気刺激を使用した、哺乳類の末梢神経における神経伝導の微分線維特異的遮断。 神経生理学のジャーナル。 2015 年 6 月 1 日;113(10):3923-9。
• He, W.、Jing, X.、Wang, X.、Rong, P.、Li, L.、Shi, H.、Shang, H.、Wang, Y.、Zhang, J.、Zhu, B. 2013年。 小児てんかんの補完療法としての経皮的耳介迷走神経刺激：パイロット試験。 てんかんと行動、28(3)、pp.343-346。
• Rong, P.、Liu, A.、Zhang, J.、Wang, Y.、He, W.、Yang, A.、Li, L.、Ben, H.、Li, L.、Liu, H. およびウー、P.、2014年。 難治性てんかんに対する経皮的迷走神経刺激：ランダム化比較試験。 臨床科学、p.CS20130518。