Ei-invasiivinen vagushermostimulaatio (nVNS) lasten kroonisessa tulehduksellisessa demyelinisoivassa polyneuropatiassa (CIDP)

I. Tausta ja tarkoitus Krooninen inflammatorinen demyelinisoiva polyneuropatia (CIDP) on krooninen immuunivälitteinen perifeeristen sensoristen motoristen hermojen sairaus, jolle on tunnusomaista motorinen heikkous, sensorinen menetys, lihasten tuhlautuminen ja motoristen kykyjen menetys. Suurin osa CIDP-tapauksista on idiopaattisia, ja niiden alku on salakavala, uusiutuva remittoiva ja pitkittynyt (yli vuosia) kliininen kulku. CIDP:n ilmaantuvuutta ei tunneta lapsiväestössä, mutta se on harvinainen hoidettavissa oleva lasten hermo-lihasheikkouden syy. CIDP:n hoitoon kuuluu steroidien, suonensisäisen immunoglobuliinin (IVIG) ja harvoin plasmanvaihdon (PLEX) jatkuva käyttö. Tulosmittaukset, kuten potilaan ilmoittamat motorisen vajaatoiminnan pisteet, sähköfysiologiset parametrit ja toiminnalliset motoriset voimakkuustestit, ovat käytettävissä intervallimuutosten etsimiseksi. Huolimatta yllä mainituista hoidoista suurimmalla osalla potilaista on valtava sairaustaakka. Tarvitaan vaihtoehtoisia/lisähoitoja, jotka voivat vähentää kroonista tulehdusta tehokkaasti ja turvallisesti CIDP-lapsipotilailla.

Vagushermostimulaatio on saanut merkittävää tieteellistä ja kliinistä huomiota, ja sen on osoitettu vähentävän tehokkaasti systeemistä tulehdusta. Tulokset varhaisista kliinisistä nivelreuman hoitoa koskevista tutkimuksista (NCT01552538, NCT01552941, ClinicalTrials.gov) ovat osoittaneet merkittäviä elämäntapahyötyjä ja vähentäneet oireita nivelreumapotilailla. Samanlaisia ​​VNS:n etuja on havaittu Crohn-potilailla (NCT02311660). Näissä tutkimuksissa potilaille implantoidaan kirurgisesti stimulaattori ja elektrodit suoraan hermoon. Alustavat tulokset ovat osoittaneet turvallisuuden ja tehon potilailla, jotka aiemmin eivät reagoineet perinteisiin lääkehoitoihin. Valitettavasti laitteen kirurginen implantointi on vaikeaa ja kallista.

Viimeaikaiset tutkimukset ovat lisänneet merkittävästi ymmärrystämme nVNS:stä. Verrattuna perinteisiin implantoituihin vagushermo-stimulaatiolaitteisiin, nVNS käyttää ihon pinnalle asetettuja elektrodeja vagushermon stimuloimiseen. Ei-invasiivinen vagushermostimulaatio (nVNS) on osoittanut lupaavuutta eläin- ja ihmismalleissa vähentää kroonista tulehdusta useissa sairaustiloissa. Antamalla sähköpulsseja ihon pinnalle vagushermon yläpuolella aktivoituvat systeemisen tulehduksen säätelyyn osallistuvat hermoreitit. Potilaat käyttävät kädessä pidettävää laitetta lyhyitä stimulaatioita useita kertoja päivässä terapeuttisen hyödyn saavuttamiseksi. nVNS on tällä hetkellä FDA:n hyväksymä kliiniseen käyttöön migreenin ja klusteripäänsäryn hoidossa, ja meneillään on kliinisiä tutkimuksia epilepsiasta ja systeemisestä tulehduksesta. Alustavat julkaistut tulokset ovat osoittaneet merkittävää terapeuttista hyötyä potilaille minimaalisilla sivuvaikutuksilla, kuten parestesian tunteella elektrodikohdassa, joka laantuu stimulaation sammuttamisen jälkeen.

Hypoteesit

Oletamme, että nVNS-hoito voi vähentää systeemistä tulehdusta CIPD-potilailla ja pysäyttää toiminnallisesti motorisen hermon johtumisen ja käden otteen voimakkuuden heikkenemisen.

Tämän ehdotuksen erityistavoitteet ovat:

1. Kvantifioi toiminnalliset muutokset motoristen hermojen johtumistutkimuksissa, kädessä pidettävän otteen lujuudessa ja ihottumaan rakennetussa kokonaisvammaisuusasteikossa (R-ODS) CIDP-potilailla, jotka saavat tavanomaista hoitoa ja päivittäistä nVNS:ää.
2. Kuvaile muutoksia seerumin sytokiiniprofiileissa potilailla, jotka saavat tavanomaista hoitoa ja päivittäistä nVNS:ää.

Odotamme havaitsevan seerumin TNF-α-tasojen alenemisen nVNS-hoidon jälkeen, mikä on yhdenmukainen aiemmin julkaistujen kliinisten tulosten kanssa. Seerumin sytokiinitasot analysoidaan tilastollisesti potilaskohtaisesti, ja vertailuun käytetään kunkin potilaan lähtötason mittauksia. käytetään määrittämään tilastollisesti merkitseviä eroja myöhempien seerumin sytokiiniprofiilien välillä koko potilaspopulaatiolle ja NCS-mittareiden välillä. Pearsonin korrelaatiokerrointa käytetään seerumin sytokiinitasojen muutosten ja NCS-mittareiden välisen suhteen ymmärtämiseen. Pearsonin korrelaatiokerrointa käytetään myös arvioitaessa hoitokertojen lukumäärän (potilaan ilmoittaman) ja seerumin sytokiinitasojen välistä suhdetta.

II. Yhteenveto menettelyistä Kaikki ehdotetut tutkimukset suoritetaan Children's Healthcare of Atlanta (Atlanta, GA) yhteensä 24 kuukauden ajan. Paikallisen laitoksen arviointilautakunnan hyväksyntä hankittaisiin ennen tutkimusta. Alla oleva taulukko (taulukko 1) antaa yleiskatsauksen kunkin käynnin aikataulusta ja erityistehtävistä. Lähtötaso edustaa ensimmäistä käyntiä sen jälkeen, kun potilas on seulottu ja täyttää osallistumiskriteerit (EKG-tulokset voivat kestää 24–48 tuntia ja tutkimukseen osallistujaa kehotetaan aloittamaan tutkimusinterventio, kun normaali EKG on varmistettu) Potilaat ajoitetaan vierailulle klinikka seurantakäyntejä varten esiasetettuina näytetyinä aikoina. Tutkimukseen osallistuu yhteensä 15 koehenkilöä, iältään 5-21 vuotta. Tässä tutkimuksessa käytetyt stimulaatiolaitteet ovat VitalStim 400, sähköisiä neuromuskulaarisia stimulaattoreita, joita on käytetty useissa aikaisemmissa kliinisissä tutkimuksissa kivun moduloimiseksi ja jotka ovat saaneet FDA:n hyväksynnän. Laitteen (2) elektrodia asetetaan koehenkilön vasemmalle kohdunkaulan (kaulan) alueelle. Stimulaattori asetetaan mukavaan asentoon, esimerkiksi tyynyn viereen. Stimulaattorit ovat akkukäyttöisiä ja mahdollistavat stimulaatioparametrien konfiguroinnin potilaan mukavuuden mukaan.

Vanhemmat koulutetaan elektrodien asettamiseen, kuinka varmistetaan, että elektrodit ovat hyvässä kontaktissa ihon kanssa ja miten stimulaatioparametrit asetetaan.

Pöytä 1. Tutkimuksen pääpiirteet nVNS:stä CIDP-potilailla. Potilaita seurataan kahden vuoden ajan nVNS:llä tavanomaisen IVIG-hoidon lisänä. Potilaat validoidaan ilmoitettujen mukaanottokriteerien perusteella ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Perustason mittaukset ennen nVNS:n lisäämistä tehdään fysiologisten ja toiminnallisten tulosten muutoksen määrittämiseksi ajan myötä. Kaikki muut toimenpiteet kuin kotona tapahtuva vagushermostimulaattorihoito suoritetaan CHOA:ssa PI:n suorassa ohjauksessa. Vanhemmat koulutetaan elektrodien asettamiseen, kuinka varmistetaan, että elektrodit ovat hyvässä kontaktissa ihon kanssa ja miten stimulaatioparametrit asetetaan. Potilaan ei tarvitse istua ketään hänen kanssaan stimulaatiotoimenpiteen aikana. Kahden vuoden kuluttua ymmärrämme nVNS:n edut (tai eivät) CIDP:ssä ja nVNS-hoitojen yhteensopivuuden lapsipotilailla.

TUTKIMUSMENETTELYT (*kokeellinen menettely) Lähtötilanne 3 ma 6 ma 9 ma 12 ma 15 ma 18 ma 21 ma 24 ma Tietoinen suostumus X Sisällys-/poissulkemiskriteerit X Sairaushistoria X X X X X X X X X

*nVNS 2 kertaa päivässä x 60 min kukin (lokikirjaa ylläpidetään ja tarkistetaan) X X X X X X X X X Fyysinen ja neurologinen tutkimus X X X X X Elintoiminnot X X X X X Sytokiiniprofiili X X X X X EKG X X X X X X R-ODS-asteikko ja kädessä pidettävä dynamometri X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X , steroidit, PLEX) X X X X X X X X X Puhelinkäynti/tarkistus (henkilökohtaisten vierailujen rajoittamiseksi COVID-19-pandemian vuoksi) X X X X

Erityinen tavoite 1: Kvantifioi toiminnalliset muutokset motoristen hermojen johtumistutkimuksissa, käden otteen voimakkuudessa ja Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS) -asteikossa CIDP-potilailla, jotka saavat tavanomaista hoitoa ja päivittäistä nVNS:tä.

• nVNS-terapia. nVNS-hoito annetaan kädessä pidettävällä sähköisellä neuromuskulaarisella stimulaattorilla (VitalStim 400). Se on turvallinen, tehokas vagushermon stimuloinnissa ja helppokäyttöinen potilaiden klinikan ulkopuolella. Sähköisiä neuromuskulaarisia stimulaattoreita on käytetty vuosia kipuun liittyvässä prekliinisessä ja kliinisessä tutkimuksessa. Potilaita pyydetään toimittamaan nVNS 2 kertaa päivässä 60 minuutin ajan joka kerta vähintään 5 päivänä viikossa. Stimulaatiotaajuus (pulssien määrä) ja amplitudi (virran määrä) asetetaan klinikan ensimmäisen perustilanteen aikana, ja ne asetetaan estämään potilaalle aiheutuva epämukavuus tai vaikuttaminen kardiorespiratorisiin parametreihin. Alkuperäisiä stimulaatioparametreja ohjaavat aiemmat nVNS-raportit potilailla. Potilaita koulutetaan kaikista asianmukaisista laitteiden käyttömenetelmistä ja heitä pyydetään raportoimaan suoritettujen päivittäisten hoitokertojen määrä. Potilaita pyydetään jatkamaan tavanomaisia ​​lääkitysohjelmiaan, jotka sisältävät useimmissa tapauksissa 3 viikoittaista IVIG-infuusiota (1 g/kg), steroidien ja plasmanvaihdon kanssa tai ilman.
• Kädessä pidettävä dynamometri: Lasten NM-klinikalla käytämme Jamar Handheld Dynamometer -laitetta, jonka vertailualue (kilogramoina ja paunaina) on tarkoitettu 5-18-vuotiaille lapsille. Sekä oikean että vasemman käden otteen vahvuus mitataan. Parasta kolmesta yrityksestä käytetään jokaisessa kädessä. Käytämme rutiininomaisesti dynamometriä.
• R-ODS: 24-osainen motorinen asteikko, joka perustuu päivittäiseen toimintaan pisteillä 0-48. Asteikko on suunniteltu aikuisille CIDP-potilaille, mutta lapsista saatujen kokemustemme perusteella asteikko kattaa myös lasten motoriset vammat.
• NCS-mittarit: Motoristen hermojen johtumistutkimukset ovat hyvin siedettyjä lapsilla. Tutkimme rutiininomaisesti keski-, kyynär-, yhteiset piikki- ja sääriluun hermoja kehon toisella puolella. Distaalinen ja F-aallon latenssi, johtumisnopeus ja amplitudi tallennetaan kaikkiin hermoihin. Lisäksi havaitaan motorisen amplitudin lasku ja/tai ajallinen dispersio proksimaalisessa stimulaatiossa.

Erityinen tavoite 2: karakterisoi seerumin sytokiiniprofiilit CIDP-potilailla, jotka saavat tavanomaista hoitoa ja päivittäistä nVNS:ää.

• Vagushermon stimulaation on osoitettu vähentävän tulehdusta edistäviä sytokiinitasoja sekä eläin- että ihmistutkimuksissa heti yhden istunnon jälkeen. Sen lisäksi, että arvioimme CIDP-potilaiden toiminnallisia muutoksia, määritämme tulehdusta edistävät sytokiinitasot, joiden tiedetään olevan kohonneet CIDP-potilailla. Käytetään seerumin sytokiinimääritystä, joka on saatavilla Children's Healthcare of Atlanta -laboratoriosta (https://www.testmenu.com/choa/Tests/671572). Määritys sisältää 13 sytokiinia (interleukiini 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 13, 17, interleukiini 1 beeta, tuumorinekroositekijä alfa, interferoni gamma, interleukiini 2 -reseptori (SD25) liukoinen). Edellä mainittujen sytokiinien saatavilla olevia normatiivisia laboratorioarvoja verrataan CIDP-kohteen arvoihin. Verinäytteet kerätään lähtötilanteessa ja jokaisessa myöhemmässä seurantakäynnissä taulukon 1 mukaisesti seerumin sytokiinitasojen profiloimiseksi. Korreloimalla fysiologisia (muutokset sytokiinitasoissa) ja toiminnallisia vaikutuksia (NCS, R-ODS, pitovoima) kehitämme mekaanisen perustan sille, miten ja miksi nVNS hyödyttää CIDP-lapsia.

III. Riskit Lasten CIDP on harvinainen tila ja sairauden kulku, jos se pitkittyy usein uusiutumalla ja remissioilla. Koehenkilöiden otoskoko on pieni ja merkittäviä kliinisiä/biokemiallisia muutoksia CIDP-potilaspopulaatiossa tapahtuneen intervention jälkeen, joka kestää kuukausista vuosiin. Yleensä nämä rajoitukset koskevat useimpia harvinaisia ​​lasten hermo-lihassairauksia. Vaihtoehtoisia lähestymistapoja ovat tutkimuspopulaation vertaaminen historiallisiin kontrolleihin, mutta hyvin tehdyt lasten CIDP-tutkimukset puuttuvat. Odotamme myös potilasmyöntyvyyden haasteita. nVNS-laitteen käyttömonitori mahdollistaa sen huomioimisen data-analyysissä.

nVNS:ää lasten kaulan tasolla on käytetty useissa tutkimuksissa. Potilaat voivat kokea ärsytystä stimulaatiokohdassa; tämä kuitenkin yleensä häviää 10-15 minuutin kuluessa stimulaation jälkeen. Lisäksi potilaat voivat kokea niskan kipua lihasten aktivoitumisesta, jonka odotetaan olevan väliaikaista.

Harvoin EKG-muutoksia on kuvattu nVNS:llä. Tutkimussuunnitelmaan sisältyy säännöllisiä EKG-tarkastuksia, ja jos muutoksia tai poikkeavuuksia havaitaan, se katsotaan vakavaksi haittatapahtumaksi (SAE) ja johtaa laitteen käytön lopettamiseen tutkimukseen osallistuneilta. Näille henkilöille tehdään seurantakäynti ja EKG, ja jos EKG-poikkeavuudet jatkuvat, pyydetään lasten kardiologian arviointia.

IV. Mahdolliset edut Systeemisen tulehduksen vähentäminen CIDP-potilailla pysäyttää motoristen hermojen johteiden hajoamisen ja parantaa toiminnallisia tuloksia, kuten käden otteen voimakkuutta/vammaisuutta. Lisäksi nVNS-hoito voi johtaa merkittäviin kustannussäästöihin CIDP-potilaiden hoitokuluissa ja elinikäisen terveydenhuollon kustannuksissa. nVNS:n hyödyt potilaille vähentävät myös potilaan perheen sairaustaakkaa helpottamalla hoitoprosessia.

V. Sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit

Sisällyttämiskriteerit:

1. CIDP:n diagnoosi kliinisten/elektrofysiologisten kriteerien perusteella 2. Potilaan tulee olla CIDP-hoidossa, mukaan lukien IVIG ja/tai steroidit/plasmavaihto. 3. 5-21-vuotiaat Poissulkemiskriteerit

1. Potilaat suljetaan pois tutkimuksesta, jos heillä on perinnöllinen polyneuropatia, kuten Charcot Tooth Marien tauti.
2. Epänormaali EKG, sydänsairaus, epilepsia, raskaus, multippeliskleroosi ja diabetes mellitus.

VI. Ilmoitettu suostumusprosessi Kaikki CIDP-lapsipotilaat, joita seurataan hermo-lihasklinikalla, voivat osallistua tutkimukseen. Tutkimuskoordinaattori tai PI lähestyy näitä potilaita ja heidän vanhempiaan ja antaa suostumuksensa. Yli 6-vuotiaiden koehenkilöiden suostumus myös dokumentoidaan.

VII. Tietoturvallisuus Tutkimuksen edistymisen ja turvallisuuden valvonnasta vastaa PI. Tohtori Verma toimii tutkimuksen monitorina ja tarkastaa tutkimuksen edistymisen ja potilasturvallisuuden säännöllisesti. Hänelle ilmoitetaan suoraan 24 tunnin kuluessa kaikista haitallisista tapahtumista. Hän myös tarkistaa kerätyt tiedot 8 viikon välein pysyäkseen tietoturvan tasolla.

Haitallisia tapahtumia ei odoteta, mutta kaikki tapahtumat dokumentoidaan ja raportoidaan Emory IRB -käytäntöjen ja -menettelyjen mukaisesti. Kumulatiiviset haittatapahtumat ja tutkimuksen edistymisen yhteenveto toimitetaan IRB:lle tarkastelun jatkuessa.

PI tunnistaa vakavat haittatapahtumat (SAE). PI ilmoittaa vakavista haittatapahtumista Emory IRB:lle 48 tunnin kuluessa kirjallisen ja sähköpostin välityksellä. Haittavaikutuksista pidetään lokia tutkimuksen ollessa käynnissä ja raportoidaan Emory IRB -tutkimuksen turvallisuusvastaavalle neljännesvuosittain.

Kaikki potilastiedot säilytetään salatulla kiintolevyllä, johon pääsevät vain tässä sovelluksessa luetellut jäsenet. Tietojen tunnistaminen poistetaan viittaamalla potilaisiin osoitettujen ID-numeroiden (CIDP#) kautta, tiedot säilytetään tutkimuksen ajan, kunnes julkaisut valmistuvat. Valmistuttuaan tiedot tuhotaan pysyvästi tuhoamalla tietojen tallennuslaitteet mekaanisesti ja silppuamalla mahdolliset paperipohjaiset lomakkeet/tiedot.

Vastuullinen tutkija (PI) suorittaa ja valvoo kaikkia arviointeja tutkimusjakson aikana.

Koulutetut henkilöt (M.D.) ovat läsnä tämän tutkimuksen suorittamisen aikana. Vakavan haittatapahtuman sattuessa PI arvioi potilaan henkilökohtaisesti 24 tunnin kuluessa tapahtumasta. Haittatapahtumat ja odottamattomat tapahtumat arvioidaan viiden päivän kuluessa niiden tapahtumisesta.

Kaikki tutkimuksen aikana saadut tiedot pidetään luottamuksellisina tutkimuksen koordinaattorin ja salasanalla suojatun Children's Healthcare of Atlanta (CHOA) -verkoston ja Scottish Rite Hospitalin tutkimustoimiston kanssa.

VIITTEET:

• Nevo Y, Pestronk A, Kornberg AJ, et ai. Lapsuuden krooniset tulehdukselliset demyelinisoivat neuropatiat: kliininen kulku ja pitkäaikainen seuranta. Neurology 1996; 47(1):98-102.
• Markowitz JA, Jeste SS, Kang PB. Lasten neurologia: krooninen tulehduksellinen demyelinisoiva polyradikuloneuropatia lapsilla. Neurology 2008; 71:e74-8.
• McLeod JG, Pollard JD, Macaskill P, Mohamed A, Spring P, Khurana V. Kroonisen tulehduksellisen demyelinisoivan polyneuropatian esiintyvyys New South Walesissa, Australiassa. Ann Neurol 1999; 46(6):910-3.
• McMillan HJ, Kang PB, Jones RH, Darras BT. Lapsuuden krooninen tulehduksellinen demyelinisoiva polyradikuloneuropatia: Suuren kohortin ja yhdentoista julkaistun sarjan yhdistetty analyysi. Neuromuscular Disorders 23 (2013) 103-111
• Rossignol E, D'Anjou G, Lapointe N, Haddad E, Vanasse M. Lapsuuden kroonisen tulehduksellisen polyneuropatian kehitys ja hoito. Pediatr Neurol 2007; 36:88-94.
• Desai J, Ramos-Platt L, Mitchell WG. Lasten kroonisen tulehduksellisen demyelinisoivan polyneuropatian hoito: haasteita, kiistoja ja kysymyksiä. Ann Indian Acad Neurol 2015;18: 327-30.
• Van Nes SI, Vanhoutte EK, van Doorn PA, Hermans M, Bakkers M, Kuitwaard K, Faber CG, Merkies IS. Rasch-rakennettu kokonaisvammaisuusasteikko (R-ODS) immuunivälitteisille perifeerisille neuropatioille. Neurologia. 2011 25. tammikuuta; 76(4):337-45.
• Goyal P, Verma S. Hoito ja tulokset lasten kroonisessa tulehduksellisessa demyelinisoivassa polyneuropatiassa. Annals of Neurology 2016; 80 (tarvike 20): A75.
• Beppu M, Sawai S, Misawa S, Sogawa K, Mori M, Ishige T et ai. Seerumin sytokiini- ja kemokiiniprofiilit potilailla, joilla on krooninen tulehduksellinen demyelinisoiva polyneuropatia. Journal of Neuroimmunology 2015; 279: 7-10.
• Clancy JA, Mary DA, Witte KK, Greenwood JP, Deuchars SA, Deuchars J. Ei-invasiivinen vagushermon stimulaatio terveillä ihmisillä vähentää sympaattisen hermon aktiivisuutta. Aivojen stimulaatio. 2014 31. joulukuuta; 7(6):871-7.
• Patel YA, Saxena T, Bellamkonda RV, Butera RJ. Kilohertsitaajuinen hermosalpaus tehostaa vagushermostimulaation tulehdusta estäviä vaikutuksia. Tieteelliset raportit. 2017;7.
• Patel YA, Butera RJ. Differentiaalinen kuitu-spesifinen hermon johtumisen esto nisäkkäiden ääreishermoissa kilohertsin sähköstimulaatiolla. Neurofysiologian lehti. 2015 Jun 1;113(10):3923-9.
• Hän, W., Jing, X., Wang, X., Rong, P., Li, L., Shi, H., Shang, H., Wang, Y., Zhang, J. ja Zhu, B., 2013. Transkutaaninen korvan vagushermon stimulaatio täydentävänä hoitona lasten epilepsialle: pilottitutkimus. Epilepsy & Behavior, 28(3), s. 343-346.
• Rong, P., Liu, A., Zhang, J., Wang, Y., He, W., Yang, A., Li, L., Ben, H., Li, L., Liu, H. ja Wu, P., 2014. Transkutaaninen vagushermon stimulaatio refraktoriselle epilepsialle: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Clinical Science, s. CS20130518.