Ikke-invasiv vagusnervestimulering (nVNS) ved pediatrisk kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati (CIDP)

I. Bakgrunn og formål Kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati (CIDP) er en kronisk immun-mediert sykdom i de perifere sensoriske motoriske nervene karakterisert ved motorisk svakhet, sensorisk tap, muskelsvinn og tap av motorisk evne. Flertallet av CIDP-tilfellene er idiopatiske med snikende start, relapsing remitting-forløp og forlenget (over år) klinisk forløp. CIDP-forekomst er ukjent i pediatrisk populasjon, men det er en sjelden behandlingsbar årsak til nevromuskulær svakhet hos barn. Behandling av CIDP innebærer kronisk bruk av steroider, intravenøst ​​immunglobulin (IVIG) og sjelden plasmautveksling (PLEX). Utfallsmål som pasientrapporterte score for motorisk funksjonshemming, elektrofysiologiske parametere, funksjonell motorisk styrketesting er tilgjengelig for å se etter intervallendring. Til tross for ovennevnte behandlinger har flertallet av pasientene en enorm sykdomsbyrde. Det er behov for alternative/tilleggsbehandlinger som kan redusere kronisk betennelse effektivt og trygt hos pediatriske CIDP-pasienter.

Vagusnervestimulering har fått betydelig vitenskapelig og klinisk oppmerksomhet og har vist seg å effektivt redusere systemisk betennelse. Resultater fra tidlige kliniske studier for behandling av revmatoid artritt (NCT01552538, NCT01552941, ClinicalTrials.gov) har vist betydelige livsstilsfordeler og reduserte symptomer hos RA-pasienter. Lignende fordeler med VNS er observert hos Crohns pasienter (NCT02311660). I disse studiene blir pasienter kirurgisk implantert med en stimulator og elektroder direkte på nerven. Foreløpige resultater har vist sikkerhet og effekt hos pasienter som tidligere ikke responderte på tradisjonelle farmakologiske terapier. Dessverre er kirurgisk implantasjon av en enhet vanskelig og kostbar.

Nylige undersøkelser har økt vår forståelse av nVNS betydelig. Sammenlignet med tradisjonelle implanterte vagusnervestimuleringsenheter, bruker nVNS elektroder plassert på hudoverflaten for å stimulere vagusnerven. Ikke-invasiv vagusnervestimulering (nVNS) har vist løfte i dyre- og menneskemodeller for å redusere kronisk betennelse i flere sykdomstilstander. Ved å levere elektriske pulser på hudoverflaten over vagusnerven, aktiveres nevrale veier som er involvert i å regulere systemisk betennelse. Ved å bruke en håndholdt enhet, bruker pasienter kortvarig stimulering flere ganger per dag for å oppnå terapeutisk fordel. nVNS er for tiden FDA-godkjent for klinisk bruk i behandling av migrene og klyngehodepine, med pågående kliniske studier på epilepsi og systemisk betennelse. Foreløpige publiserte resultater har vist betydelig terapeutisk fordel for pasientene med minimale bivirkninger som en følelse av parestesi på stedet for elektrodene som avtar etter å ha slått av stimuleringen.

Hypoteser

Vi antar at nVNS-terapi kan redusere systemisk betennelse hos CIPD-pasienter, funksjonelt stoppe degradering av motorisk nerveledning og håndgrepsstyrke.

De spesifikke målene med dette forslaget er å:

1. Kvantifiser funksjonelle endringer i studier av motorisk nerveledning, håndholdt grepsstyrke og utslett-bygget Overall Disability Scale (R-ODS) hos CIDP-pasienter som mottar standardbehandling og daglig nVNS.
2. Karakterisere endringer i serumcytokinprofiler hos pasienter som mottar standardbehandling og daglig nVNS.

Vi forventer å observere en reduksjon i serum-TNF-α-nivåer etter nVNS-behandling, i samsvar med tidligere publiserte kliniske resultater. Serumcytokinnivåer vil bli statistisk analysert på pasientbasis, med hver pasients baseline-målinger brukt for sammenligning. vil bli brukt til å bestemme statistisk signifikante forskjeller mellom påfølgende serumcytokinprofiler for hele pasientpopulasjonen og NCS-målinger. Pearsons korrelasjonskoeffisient vil bli brukt for å forstå sammenhengen mellom endringer i serumcytokinnivåer og NCS-metrikk. Pearsons korrelasjonskoeffisient vil også bli brukt til å vurdere sammenhengen mellom antall behandlingssesjoner (som rapportert av pasienten) og serumcytokinnivåer.

II. Sammendrag av prosedyrer Alle foreslåtte studier vil bli utført ved Children's Healthcare i Atlanta (Atlanta, GA) i en total varighet på 24 måneder. Godkjenning fra lokale institusjoners vurderingsstyre vil bli innhentet før studien. Tabellen nedenfor (tabell 1) gir en oversikt over tidslinjen og spesifikke oppgaver som skal utføres ved hvert besøk. Baseline representerer det første besøket etter at pasienten har blitt screenet og oppfyller inklusjonskriteriene (EKG-resultater kan ta 24-48 timer og studiedeltakeren vil bli bedt om å starte studieintervensjonen så snart bekreftelse på normal EKG er oppnådd) Pasienter vil planlegges å besøke klinikken for oppfølgingsbesøk på de forhåndsinnstilte tidspunktene som vises. Totalt 15 forsøkspersoner, fra alderen 5 år til 21 år, vil bli inkludert i studien. Stimuleringsenhetene som brukes i denne studien er VitalStim 400, elektriske nevromuskulære stimulatorer, som har blitt brukt i flere tidligere kliniske studier for modulering av smerte og har fått FDA-godkjenning. De (2) elektrodene for enheten vil bli plassert på pasientens venstre cervikale (nakke) region. Stimulatoren vil bli plassert i en komfortabel stilling, for eksempel ved siden av puten. Stimulatorene er batteridrevne og tillater konfigurasjon av stimuleringsparametrene til pasientens komfort.

Foreldre vil få opplæring i hvor de skal plassere elektroder, hvordan de skal sikre at elektrodene får god kontakt med huden, og hvordan de skal stille inn stimuleringsparametrene.

Tabell 1. Studieoversikt for nVNS hos CIDP-pasienter. Pasienter vil bli fulgt i to år med nVNS som et tillegg til standard IVIG-behandling. Pasienter vil bli validert mot de oppgitte inklusjonskriteriene før de meldes inn i studien. Grunnlinjemålinger før nVNS legges til vil bli tatt for å bestemme endring i fysiologiske og funksjonelle utfall over tid. Alle andre prosedyrer enn hjemmebehandling med vagusnervestimulator vil finne sted ved CHOA under direkte veiledning av PI. Foreldre vil få opplæring i hvor de skal plassere elektroder, hvordan de skal sikre at elektrodene får god kontakt med huden, og hvordan de skal stille inn stimuleringsparametrene. Pasienten er ikke pålagt å ha noen sitte sammen med dem under stimuleringsprosedyren. På slutten av to år vil vi forstå fordelene (eller ikke) av nVNS i CIDP og samsvaret med nVNS-terapier hos pediatriske pasienter.

STUDIEPROSEDYRER (*eksperimentell prosedyre) Baseline 3 man 6 man 9 man 12 man 15 man 18 man 21 man 24 man Informert samtykke X Inklusjons-/eksklusjonskriterier X Sykehistorie X X X X X X X X

*nVNS 2 ganger daglig x 60 minutter hver (loggbok vedlikeholdes og gjennomgås) X X X X X X X X X Fysisk og nevrologisk undersøkelse X X X X X Vitale tegn X X X X X Cytokinprofil X X X X X EKG X X X X X R-ODS-skala og håndholdt dynamometer X X X X X Nerveledningsstudier X X XIV (konfidentiell) , steroider, PLEX) X X X X X X X X X Telefonbesøk/sjekk (for å begrense personlig besøk på grunn av COVID-19-pandemi) X X X X

Spesifikt mål 1: Kvantifisere funksjonelle endringer i studier av motorisk nerveledning, håndholdt grepsstyrke og Rasch-bygget Overall Disability Scale (R-ODS) hos CIDP-pasienter som mottar standardbehandling og daglig nVNS.

• nVNS terapi. nVNS-terapien vil bli levert ved hjelp av en håndholdt elektrisk nevromuskulær stimulator (VitalStim 400). Det er trygt, effektivt til å stimulere vagusnerven og enkelt å bruke av pasienter utenfor klinikken. Elektriske nevromuskulære stimulatorer har blitt brukt i årevis i smerterelatert preklinisk og klinisk forskning. Pasienter vil bli bedt om å levere nVNS 2 ganger per dag i 60 minutter hver gang i minst 5 dager per uke. Stimuleringsfrekvensen (antall pulser) og amplitude (strømmengde) vil bli stilt inn under den første baseline-økten i klinikken og vil bli satt for å forhindre ubehag for pasienten eller påvirke kardiorespiratoriske parametere. Innledende stimuleringsparametre vil bli styrt av tidligere rapporter om nVNS hos pasienter. Pasientene vil bli opplært i alle passende metoder for bruk av enhetene og bedt om å rapportere antall fullførte daglige behandlingssesjoner. Pasienter vil bli bedt om å fortsette sine standardmedisineringsregimer som i de fleste tilfeller inkluderer 3 ukentlige IVIG (1 g/kg) infusjoner, med eller uten steroider og plasmautveksling.
• Håndholdt dynamometer: I den pediatriske NM-klinikken bruker vi et Jamar Hånddynamometer med referanseområde (i kilogram og pounds) for barn i alderen 5-18 år. Både høyre og venstre hånds grepsstyrke vil bli målt. Best av de tre forsøkene vil bli brukt i hver hånd. Vi bruker rutinemessig dynamometer.
• R-ODS: 24 element motorisk skala basert på daglige aktiviteter med en poengsum på 0-48. Skalaen ble designet for voksne CIDP-fag, men basert på vår erfaring med barn fanger skalaen også opp pediatrisk motorisk funksjonshemming.
• NCS-målinger: Studier av motorisk nerveledning tolereres godt hos barn. Vi studerer rutinemessig median-, ulnar-, vanlige fibulære og tibiale nerver på den ene siden av kroppen. Distal og F-bølgelatens, ledningshastighet og amplitude vil bli registrert i alle nerver. I tillegg vil fall i motoramplitude og/eller tidsspredning ved proksimal stimulering bli notert.

Spesifikt mål 2: Karakterisere serumcytokinprofiler hos CIDP-pasienter som mottar standardbehandling og daglig nVNS.

• Stimulering av vagusnerven har vist seg å redusere pro-inflammatoriske cytokinnivåer i både dyre- og menneskeundersøkelser like etter én økt. I tillegg til å evaluere funksjonelle endringer hos CIDP-pasienter, vil vi kvantifisere pro-inflammatoriske cytokinnivåer som er kjent for å være forhøyet hos CIDP-pasienter. Serumcytokinanalyse tilgjengelig på Children's Healthcare of Atlanta laboratoriet vil bli brukt (https://www.testmenu.com/choa/Tests/671572). Analysen inneholder 13 cytokiner (interleukin 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 13, 17, interleukin 1 beta, tumornekrosefaktor alfa, interferon gamma, interleukin 2-reseptor (SD25) løselig). Tilgjengelige normative laboratorieverdier for ovennevnte cytokiner vil bli sammenlignet med CIDP-fagverdiene. Blodprøver vil bli tatt ved baseline og hvert påfølgende oppfølgingsbesøk som vist i tabell 1 for profilering av serumcytokinnivåer. Ved å korrelere fysiologiske (endringer i cytokinnivåer) og funksjonelle effekter (NCS, R-ODS, grepstyrke), vil vi utvikle et mekanistisk grunnlag for hvordan og hvorfor nVNS er til fordel for pediatriske CIDP-pasienter.

III. Risikoer Pediatrisk CIDP er en sjelden tilstand og sykdomsforløp hvis den ofte forlenges med tilbakefall og remisjoner. Prøvestørrelsen er liten og meningsfulle kliniske/biokjemiske endringer etter en intervensjon i CIDP-pasientpopulasjonen tar måneder til år. Generelt gjelder disse begrensningene for de fleste sjeldne pediatriske nevromuskulære tilstander. Alternative tilnærminger inkluderer å sammenligne studiepopulasjonen med historiske kontroller, men godt utførte naturhistoriske studier i pediatrisk CIDP mangler. Vi forutser også utfordringer for pasientoverholdelse. Bruksmonitoren på nVNS-enheten vil tillate oss å gjøre rede for det i dataanalysen.

nVNS på nivå med halsen hos barn har blitt brukt i flere studier. Pasienter kan oppleve irritasjon på stimuleringsstedet; men dette avtar vanligvis innen 10-15 minutter etter stimulering. I tillegg kan pasienter oppleve ømhet i nakken på grunn av aktivering av muskler, som forventes å være forbigående.

Sjelden har EKG-endringer blitt beskrevet med nVNS. Studiedesignet inkluderer regelmessige EKG-kontroller, og hvis det registreres endringer eller abnormiteter, vil dette bli ansett som alvorlig uønsket hendelse (SAE) og føre til at apparatbruken avsluttes hos studiedeltakerne. Et oppfølgingsbesøk og EKG vil bli utført for disse fagene, og hvis EKG-avvik vedvarer, vil det bli bedt om en pediatrisk kardiologisk evaluering.

IV. Potensielle fordeler Reduksjon av systemisk betennelse hos CIDP-pasienter vil stoppe degradering av motoriske nerveledninger og forbedre funksjonelle resultater som håndgrepsstyrke/funksjonshemmingsscore. Videre kan nVNS-terapi føre til betydelige kostnadsreduksjoner i behandling og livslange helsekostnader for CIDP-pasienter. Fordeler med nVNS for pasienter vil også redusere sykdomsbyrden for pasientens familie ved å lette behandlingsprosessen.

V. Inkluderings- og eksklusjonskriterier

Inklusjonskriterier:

1. Diagnose av CIDP basert på kliniske/elektrofysiologiske kriterier 2. Pasienten bør være på behandling for CIDP inkludert IVIG og/eller steroider/plasmautveksling 3. 5-21 år Eksklusjonskriterier

1. Pasienter vil bli ekskludert fra studien hvis de har arvelig polynevropati, slik som Charcot Tooth Marie sykdom.
2. Unormal baseline EKG, hjertesykdom, epilepsi, graviditet, multippel sklerose og diabetes mellitus.

VI. Prosess for informert samtykke Alle pediatriske CIDP-pasienter fulgt i nevromuskulær klinikk vil være kvalifisert for studien. Studiekoordinator eller PI vil nærme seg og samtykke til disse pasientene og deres foreldre. For forsøkspersoner eldre enn 6 år vil det også dokumenteres samtykke.

VII. Datasikkerhet Tilsyn med fremdriften og sikkerheten til forsøket vil bli gitt av PI. Dr. Verma vil fungere som studieovervåker og vil kontrollere fremdriften i studien og pasientsikkerhet med jevne mellomrom. Han vil bli varslet direkte innen 24 timer etter enhver uønsket hendelse. Han vil også sjekke dataene som samles inn hver 8. uke for å holde seg på toppen av datasikkerheten.

Uønskede hendelser forventes ikke, men eventuelle hendelser vil bli dokumentert og rapportert i henhold til Emory IRBs retningslinjer og prosedyrer. Kumulative uønskede hendelser og studiefremdriftsoppsummering vil bli kommunisert til IRB på tidspunktet for kontinuerlig gjennomgang.

PI vil identifisere alvorlige bivirkninger (SAE). Alvorlige uønskede hendelser vil bli rapportert til Emory IRB innen 48 timer av PI via en skriftlig og e-postkorrespondanse. En logg over uønskede hendelser vil bli ført mens studien pågår og rapporteres til Emory IRB-studiesikkerhetsansvarlig på kvartalsbasis.

Alle pasientdata vil bli lagret på en kryptert harddisk med tilgang kun til medlemmene som er oppført i denne applikasjonen. Data vil bli avidentifisert ved å referere til pasienter gjennom tildelte ID-numre (CIDP#), data vil bli oppbevart i løpet av studien til publikasjonene er fullført. Når den er fullført, vil data bli permanent ødelagt ved å mekanisk ødelegge datalagringsenhetene og makulere eventuelle papirbaserte skjemaer/data.

Hovedetterforskeren (PI) vil utføre og overvåke alle evalueringer i løpet av studieperioden.

Trenet personell (M.D.'s) vil være tilstede under gjennomføringen av denne studien. I tilfelle en alvorlig uønsket hendelse vil forsøkspersonen personlig evalueres av PI innen 24 timer etter hendelsen. Uønskede hendelser og uventede hendelser vil bli evaluert innen fem dager etter at de har skjedd.

Alle data innhentet under studien vil bli holdt konfidensielt med studiekoordinatoren og PI på det passordbeskyttede Children's Healthcare of Atlanta (CHOA) nettverket og forskningskontoret ved Scottish Rite Hospital

REFERANSER:

• Nevo Y, Pestronk A, Kornberg AJ, et al. Kroniske inflammatoriske demyeliniserende nevropatier i barndommen: klinisk forløp og langsiktig oppfølging. Neurology 1996; 47(1):98-102.
• Markowitz JA, Jeste SS, Kang PB. Barnenevrologi: kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradikulonevropati hos barn. Neurology 2008; 71:e74-8.
• McLeod JG, Pollard JD, Macaskill P, Mohamed A, Spring P, Khurana V. Prevalens av kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati i New South Wales, Australia. Ann Neurol1999; 46(6):910-3.
• McMillan HJ, Kang PB, Jones RH, Darras BT. Kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradikulonevropati i barndommen: Kombinert analyse av en stor kohort og elleve publiserte serier. Nevromuskulære lidelser 23 (2013) 103-111
• Rossignol E, D'Anjou G, Lapointe N, Haddad E, Vanasse M. Evolusjon og behandling av kronisk inflammatorisk polynevropati i barndommen. Pediatr Neurol 2007; 36:88-94.
• Desai J, Ramos-Platt L, Mitchell WG. Behandling av pediatrisk kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati: Utfordringer, kontroverser og spørsmål. Ann Indian Acad Neurol 2015;18: 327-30.
• Van Nes SI, Vanhoutte EK, van Doorn PA, Hermans M, Bakkers M, Kuitwaard K, Faber CG, Merkies IS. Rasch-bygget Overall Disability Scale (R-ODS) for immunmedierte perifere nevropatier. Nevrologi. 25. januar 2011; 76(4):337-45.
• Goyal P, Verma S. Behandling og resultater ved pediatrisk kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati. Annals of Neurology 2016; 80 (tillegg 20): A75.
• Beppu M, Sawai S, Misawa S, Sogawa K, Mori M, Ishige T et al. Serumcytokin- og kjemokinprofiler hos pasienter med kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati. Journal of Neuroimmunology 2015; 279: 7-10.
• Clancy JA, Mary DA, Witte KK, Greenwood JP, Deuchars SA, Deuchars J. Ikke-invasiv vagusnervestimulering hos friske mennesker reduserer sympatisk nerveaktivitet. Hjernestimulering. 2014 31. desember;7(6):871-7.
• Patel YA, Saxena T, Bellamkonda RV, Butera RJ. Kilohertz frekvens nerveblokk forbedrer anti-inflammatoriske effekter av vagus nerve stimulering. Vitenskapelige rapporter. 2017;7.
• Patel YA, Butera RJ. Differensiell fiberspesifikk blokkering av nerveledning i pattedyrs perifere nerver ved hjelp av kilohertz elektrisk stimulering. Tidsskrift for nevrofysiologi. 1. juni 2015;113(10):3923-9.
• He, W., Jing, X., Wang, X., Rong, P., Li, L., Shi, H., Shang, H., Wang, Y., Zhang, J. og Zhu, B., 2013. Transkutan aurikulær vagus nervestimulering som en komplementær terapi for pediatrisk epilepsi: en pilotforsøk. Epilepsy & Behavior, 28(3), s.343-346.
• Rong, P., Liu, A., Zhang, J., Wang, Y., He, W., Yang, A., Li, L., Ben, H., Li, L., Liu, H. og Wu, P., 2014. Transkutan vagusnervestimulering for refraktær epilepsi: en randomisert kontrollert studie. Clinical Science, s.CS20130518.