소아 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIDP)에서 비침습적 미주 신경 자극(nVNS)

I. 배경 및 목적 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIDP)은 운동 약화, 감각 상실, 근육 소모 및 운동 능력 상실을 특징으로 하는 말초 감각 운동 신경의 만성 면역 매개 질환입니다. 대부분의 CIDP 사례는 잠행성 발병, 재발 완화 과정 및 연장된(수년에 걸친) 임상 경과를 갖는 특발성입니다. CIDP 발병률은 소아 인구에서 알려지지 않았지만 소아에서 치료 가능한 신경근 약화의 드문 원인입니다. CIDP의 치료에는 스테로이드, 정맥 면역글로불린(IVIG) 및 드물게 혈장 교환(PLEX)의 만성 사용이 포함됩니다. 환자가 보고한 운동 장애 점수, 전기생리학 매개변수, 기능적 운동 강도 테스트와 같은 결과 측정은 간격 변화를 찾는 데 사용할 수 있습니다. 위에서 언급한 치료에도 불구하고 대부분의 환자는 엄청난 질병 부담을 안고 있습니다. 소아 CIDP 환자에서 만성 염증을 효과적이고 안전하게 감소시킬 수 있는 대체/보조 요법이 필요합니다.

미주 신경 자극은 상당한 과학적 및 임상적 관심을 받았으며 전신 염증을 효과적으로 감소시키는 것으로 나타났습니다. 류마티스 관절염 치료 초기 임상시험 결과(NCT01552538, NCT01552941, ClinicalTrials.gov) RA 환자의 상당한 생활 습관 이점과 증상 감소를 입증했습니다. 크론병 환자에서도 VNS의 유사한 이점이 관찰되었습니다(NCT02311660). 이 연구에서 환자는 자극기와 전극을 신경에 직접 외과적으로 이식합니다. 예비 결과는 이전에 전통적인 약리 요법에 반응하지 않았던 환자에서 안전성과 효능을 입증했습니다. 불행히도 장치의 외과적 이식은 어렵고 비용이 많이 듭니다.

최근 조사를 통해 nVNS에 대한 이해가 크게 향상되었습니다. 기존의 이식된 미주 신경 자극 장치와 비교하여 nVNS는 피부 표면에 배치된 전극을 사용하여 미주 신경을 자극합니다. 비침습적 미주 신경 자극(nVNS)은 여러 질병 상태에서 만성 염증을 줄이기 위해 동물 및 인간 모델에서 가능성을 보여주었습니다. 미주 신경 위의 피부 표면에 전기 펄스를 전달함으로써 전신 염증 조절과 관련된 신경 경로가 활성화됩니다. 휴대용 장치를 사용하여 환자는 치료 효과를 얻기 위해 하루에 여러 번 짧은 시간 동안 자극을 적용합니다. nVNS는 현재 간질 및 전신 염증에 대한 임상 연구가 진행 중인 편두통 및 군집성 두통의 치료에 대한 임상적 사용을 위해 FDA 승인을 받았습니다. 예비 발표된 결과는 자극을 끈 후 가라앉는 전극 부위의 감각 이상과 같은 최소한의 부작용으로 환자에게 상당한 치료 이점을 입증했습니다.

가설

우리는 nVNS 요법이 CIPD 환자의 전신 염증을 감소시켜 운동 신경 전도 및 손 쥐기 강도의 저하를 기능적으로 중단할 수 있다고 가정합니다.

이 제안의 구체적인 목표는 다음과 같습니다.

1. 표준 치료 및 매일 nVNS를 받는 CIDP 환자의 운동 신경 전도 연구, 손에 쥐는 힘, Rash-built Overall Disability Scale(R-ODS)의 기능적 변화를 정량화합니다.
2. 표준 치료 및 매일 nVNS를 받는 환자의 혈청 사이토카인 프로필의 변화를 특성화합니다.

우리는 이전에 발표된 임상 결과와 일치하는 nVNS 치료 후 혈청 TNF-α 수준의 감소를 관찰할 것으로 예상합니다. 혈청 사이토카인 수준은 비교를 위해 사용된 각 환자의 기준선 측정치와 함께 환자별로 통계적으로 분석됩니다. 전체 환자 모집단에 대한 후속 혈청 사이토카인 프로필과 NCS 메트릭 간의 통계적으로 유의미한 차이를 결정하는 데 사용됩니다. Pearson의 상관 계수는 혈청 사이토카인 수준의 변화와 NCS 지표 사이의 관계를 이해하는 데 사용됩니다. Pearson의 상관 계수는 또한 치료 세션 수(환자가 보고한 대로)와 혈청 사이토카인 수준 사이의 관계를 평가하는 데 사용될 것입니다.

II. 절차 요약 제안된 모든 연구는 총 24개월 동안 애틀랜타(조지아주 애틀랜타)의 아동 건강 관리 센터에서 수행됩니다. 지역 기관 검토 위원회의 승인은 연구 전에 얻어질 것입니다. 아래 표(표 1)는 각 방문 시 완료해야 하는 일정 및 특정 작업에 대한 개요를 제공합니다. 기준선은 환자가 스크리닝되고 포함 기준을 충족한 후의 초기 방문을 나타냅니다(EKG 결과는 24-48시간이 소요될 수 있으며 연구 참여자는 정상 EKG가 확인되면 연구 개입을 시작하도록 조언받을 것입니다). 환자는 방문할 예정입니다. 표시된 사전 설정 시점에 후속 방문을 위한 클리닉. 5세부터 21세까지 총 15명의 피험자가 연구에 포함될 것입니다. 본 연구에 사용된 자극 장치는 전기 신경근 자극기인 VitalStim 400으로, 통증 조절에 대한 여러 이전 임상 연구에서 사용되었으며 FDA 승인을 받았습니다. 장치의 (2) 전극은 피험자의 왼쪽 경추(목) 부위에 배치됩니다. 자극기는 베개 옆과 같은 편안한 위치에 배치됩니다. 자극기는 배터리로 작동하며 환자가 편안하게 자극 매개변수를 구성할 수 있습니다.

부모는 전극을 부착할 위치, 전극이 피부에 잘 닿도록 하는 방법, 자극 매개변수를 설정하는 방법에 대해 교육을 받습니다.

1 번 테이블. CIDP 환자의 nVNS에 대한 연구 개요. 환자는 표준 IVIG 요법에 대한 보조제로서 nVNS로 2년 동안 추적될 것입니다. 환자는 연구에 등록하기 전에 명시된 포함 기준에 대해 검증됩니다. nVNS가 추가되기 전에 기본 측정을 ​​수행하여 시간 경과에 따른 생리적 및 기능적 결과의 변화를 결정합니다. 재택 미주 신경 자극 요법 이외의 모든 절차는 PI의 직접적인 지도하에 CHOA에서 진행됩니다. 부모는 전극을 부착할 위치, 전극이 피부에 잘 닿도록 하는 방법, 자극 매개변수를 설정하는 방법에 대해 교육을 받습니다. 환자는 자극 절차 동안 다른 사람과 함께 앉을 필요가 없습니다. 2년이 지나면 CIDP에서 nVNS의 이점(또는 그렇지 않음)과 소아 환자에서 nVNS 요법의 순응도를 이해할 것입니다.

연구 절차 (*실험 절차) 기준선 3 월 6 월 9 월 12 월 15 월 18 월 21 월 24 월 사전 동의 X 포함/제외 기준 X 병력 X X X X X X X X X

*nVNS 매일 2회 x 각 60분(일지 유지 및 검토) X X X X X X X X X 신체 및 신경학적 검사 X X X X X 활력 징후 X X X X X 사이토카인 프로파일 X X X X X EKG X X X X X R-ODS 척도 및 휴대용 동력계 X X X X X 신경 전도 연구 X X X 부작용 x X X X X X X X X 병용 약물(IVIG , 스테로이드, PLEX) X X X X X X X X X 전화 방문/점검 (COVID-19 팬데믹으로 인한 대면 방문 제한) X X X X

특정 목표 1: 표준 관리 치료 및 매일 nVNS를 받는 CIDP 환자의 운동 신경 전도 연구, 핸드헬드 그립 강도 및 Rasch-built Overall Disability Scale(R-ODS)의 기능적 변화를 정량화합니다.

• nVNS 요법. nVNS 요법은 휴대용 전기 신경근 자극기(VitalStim 400) 장치를 사용하여 전달됩니다. 안전하고 미주 신경 자극에 효과적이며 병원 밖에서 환자가 사용하기 쉽습니다. 전기 신경근 자극 장치는 통증 관련 전임상 및 임상 연구에서 수년간 사용되어 왔습니다. 환자는 일주일에 최소 5일 동안 매번 60분씩 하루에 2번 nVNS를 제공하도록 요청받을 것입니다. 자극 주파수(펄스 수) 및 진폭(전류량)은 클리닉의 초기 베이스라인 세션 중에 설정되며 환자의 불편함을 방지하거나 심폐 매개변수에 영향을 미치지 않도록 설정됩니다. 초기 자극 매개변수는 환자의 nVNS에 대한 이전 보고서에 의해 안내됩니다. 환자는 장치를 사용하기 위한 모든 적절한 방법에 대해 교육을 받고 완료된 일일 치료 세션 수를 보고하도록 요청받습니다. 환자는 대부분의 경우 스테로이드와 혈장 교환을 포함하거나 포함하지 않고 매주 3회 IVIG(1gm/kg) 주입을 포함하는 표준 약물 요법을 계속하도록 요청받을 것입니다.
• 휴대용 동력계: 소아 NM 클리닉에서는 5-18세 어린이를 위한 참조 범위(킬로그램 및 파운드)가 있는 Jamar 휴대용 동력계를 사용합니다. 오른손 및 왼손 그립 강도를 모두 측정합니다. 세 번의 시도 중 가장 좋은 시도는 각 핸드에서 사용됩니다. 우리는 일상적으로 동력계를 사용합니다.
• R-ODS: 0-48점의 일상적인 활동을 기반으로 한 24개 항목 운동 척도. 이 척도는 성인 CIDP 과목을 위해 설계되었지만 어린이에 대한 경험을 바탕으로 소아 운동 장애도 포착합니다.
• NCS 지표: 운동 신경 전도 연구는 어린이에게 잘 견딥니다. 우리는 일상적으로 신체 한쪽의 정중신경, 척골신경, 총비골신경, 경골신경을 연구합니다. 말단 및 F파 잠복기, 전도 속도 및 진폭이 모든 신경에 기록됩니다. 또한, 근위 자극에 대한 운동 진폭 및/또는 시간적 분산의 감소가 기록됩니다.

특정 목표 2: 표준 치료 및 매일 nVNS를 받는 CIDP 환자의 혈청 사이토카인 프로필을 특성화합니다.

• 미주 신경의 자극은 한 번의 세션 직후 동물 및 인간 연구 모두에서 전염증성 사이토카인 수준을 감소시키는 것으로 나타났습니다. CIDP 환자의 기능적 변화를 평가하는 것 외에도 CIDP 환자에서 상승하는 것으로 알려진 전염증성 사이토카인 수치를 정량화할 것입니다. Children's Healthcare of Atlanta 실험실에서 이용 가능한 혈청 사이토카인 분석이 사용됩니다(https://www.testmenu.com/choa/Tests/671572). 분석은 13개의 사이토카인(인터루킨 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 13, 17, 인터루킨 1 베타, 종양 괴사 인자 알파, 인터페론 감마, 인터루킨 2 수용체(SD25) 가용성)을 포함합니다. 위에서 언급한 사이토카인에 대한 사용 가능한 표준 실험실 값을 CIDP 피험자 값과 비교합니다. 혈청 사이토카인 수준의 프로파일링을 위해 표 1에 나타낸 바와 같이 기준선 및 각각의 후속 후속 방문에서 혈액 샘플을 수집할 것이다. 생리학적(사이토카인 수준의 변화) 및 기능적 효과(NCS, R-ODS, 그립 강도)를 연관시킴으로써 nVNS가 소아 CIDP 환자에게 어떻게 그리고 왜 혜택을 주는지에 대한 기계론적 기반을 개발할 것입니다.

III. 위험 소아 CIDP는 종종 재발 및 차도와 함께 연장되는 경우 드문 상태 및 질병 과정입니다. 피험자 표본 크기는 작고 의미 있는 임상/생화학적 변화는 CIDP 환자 집단에 대한 개입에 따라 수개월에서 수년이 걸립니다. 일반적으로 이러한 제한은 대부분의 희귀 소아 신경근 질환에 해당됩니다. 대체 접근법에는 연구 모집단을 과거 대조군과 비교하는 것이 포함되지만 소아 CIDP에서 잘 수행된 자연사 연구는 누락되었습니다. 우리는 또한 환자 규정 준수 문제를 예상합니다. nVNS 장치의 사용량 모니터를 통해 데이터 분석에서 이를 설명할 수 있습니다.

어린이의 목 수준에서 nVNS는 여러 연구에서 사용되었습니다. 환자는 자극 부위에 자극을 경험할 수 있습니다. 그러나 이것은 일반적으로 자극 후 10-15분 이내에 가라앉습니다. 또한 환자는 근육의 활성화로 인해 목에 통증을 경험할 수 있으며 이는 일시적일 것으로 예상됩니다.

드물게 EKG 변화가 nVNS로 설명되었습니다. 연구 설계에는 정기적인 EKG 검사가 포함되며 변경 사항이나 이상이 발견되면 심각한 부작용(SAE)으로 간주되어 연구 참가자의 장치 사용이 종료됩니다. 후속 방문 및 심전도는 이러한 피험자에 대해 수행되며 심전도 이상이 지속되는 경우 소아 심장 평가가 요청됩니다.

IV. 잠재적 이점 CIDP 환자의 전신 염증 감소는 운동 신경 전도의 저하를 중단하고 악력/장애 점수와 같은 기능적 결과를 개선합니다. 또한, nVNS 요법은 CIDP 환자의 치료 및 평생 의료 비용에서 상당한 비용 절감을 가져올 수 있습니다. 환자에 대한 nVNS의 이점은 또한 치료 과정을 용이하게 함으로써 환자 가족의 질병 부담을 줄일 것입니다.

V. 포함 및 제외 기준

포함 기준:

1. 임상/전기생리학적 기준에 근거한 CIDP의 진단 2. 환자는 IVIG 및/또는 스테로이드/혈장 교환을 포함한 CIDP 치료를 받고 있어야 함 3. 5-21세 제외 기준

1. Charcot Tooth Marie 질병과 같은 유전성 다발신경병증이 있는 환자는 연구에서 제외됩니다.
2. 비정상적인 기준 EKG, 심장 질환, 간질, 임신, 다발성 경화증 및 진성 당뇨병.

VI. 정보에 입각한 동의 절차 신경근 클리닉을 추적한 모든 소아 CIDP 환자는 연구 대상이 됩니다. 연구 코디네이터 또는 PI는 이러한 환자와 부모에게 접근하고 동의할 것입니다. 6세 이상의 피험자의 경우 동의도 문서화됩니다.

VII. 임상시험의 진행 및 안전성에 대한 데이터 안전 감독은 PI가 제공합니다. Verma 박사는 연구 모니터 역할을 하며 연구 진행 상황과 환자 안전을 정기적으로 확인할 것입니다. 부작용 발생 시 24시간 이내에 직접 통보를 받게 됩니다. 또한 데이터 보안을 유지하기 위해 8주마다 수집된 데이터를 확인합니다.

불리한 사건은 예상되지 않지만 발생하는 모든 사건은 Emory IRB 정책 및 절차에 따라 문서화되고 보고됩니다. 누적 부작용 및 연구 진행 요약은 검토를 계속할 때 IRB에 전달됩니다.

PI는 심각한 부작용(SAE)을 식별합니다. 중대한 부작용은 PI가 서면 및 이메일 서신을 통해 48시간 이내에 Emory IRB에 보고합니다. 연구가 진행되는 동안 부작용의 로그가 보관되고 분기별로 Emory IRB 연구 안전 담당자에게 보고됩니다.

모든 환자 데이터는 이 신청서에 기재된 회원만 액세스할 수 있는 암호화된 하드 드라이브에 보관됩니다. 데이터는 할당된 ID 번호(CIDP#)를 통해 환자를 참조하여 비식별화되며, 데이터는 출판이 완료될 때까지 연구 기간 동안 보관됩니다. 완료되면 데이터 저장 장치를 기계적으로 파괴하고 잠재적인 종이 기반 양식/데이터를 파쇄하여 데이터를 영구적으로 파기합니다.

연구책임자(PI)는 연구 기간 동안 모든 평가를 수행하고 감독합니다.

훈련된 개인(M.D.'s)이 이 연구를 수행하는 동안 참석할 것입니다. 심각한 유해 사례의 경우 피험자는 발생 24시간 이내에 PI에 의해 개인적으로 평가됩니다. 부작용 및 예상치 못한 사건은 발생 후 5일 이내에 평가됩니다.

연구 중에 얻은 모든 데이터는 연구 코디네이터와 암호로 보호된 애틀랜타 아동 건강 관리(CHOA) 네트워크 및 스코틀랜드 라이트 병원의 연구 사무소의 PI와 기밀로 유지됩니다.

참조:

• Nevo Y, Pestronk A, Kornberg AJ 등. 소아기 만성 염증성 탈수초성 신경병증: 임상 경과 및 장기 추적. 신경학 1996; 47(1):98-102.
• Markowitz JA, Jeste SS, Kang PB. 아동 신경과: 아동의 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증. 신경학 2008; 71:e74-8.
• McLeod JG, Pollard JD, Macaskill P, Mohamed A, Spring P, Khurana V. 호주 뉴사우스웨일즈에서 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증의 유병률. 앤 Neurol1999; 46(6):910-3.
• McMillan HJ, Kang PB, Jones RH, Darras BT. 소아기 만성 염증성 탈수초성 다발신경근병증: 대규모 코호트와 11개의 출판된 시리즈의 통합 분석. 신경근 장애 23 (2013) 103-111
• Rossignol E, D'Anjou G, Lapointe N, Haddad E, Vanasse M. 소아 만성 염증성 다발신경병증의 진화 및 치료. Pediatr Neurol 2007; 36:88-94.
• Desai J, Ramos-Platt L, 미첼 WG. 소아 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증의 치료: 도전, 논쟁 및 질문. Ann Indian Acad Neurol 2015;18: 327-30.
• Van Nes SI, Vanhoutte EK, van Doorn PA, Hermans M, Bakkers M, Kuitwaard K, Faber CG, Merkies IS. 면역 매개 말초 신경병증을 위한 Rasch-built Overall Disability Scale(R-ODS). 신경학. 2011년 1월 25일; 76(4):337-45.
• Goyal P, Verma S. 소아 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증의 치료 및 결과. 신경학 연보 2016; 80(보조품 20): A75.
• Beppu M, Sawai S, Misawa S, Sogawa K, Mori M, Ishige T et al. 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 환자의 혈청 사이토카인 및 케모카인 프로필. 신경 면역학 저널 2015; 279: 7-10.
• Clancy JA, Mary DA, Witte KK, Greenwood JP, Deuchars SA, Deuchars J. 건강한 사람의 비침습적 미주 신경 자극은 교감 신경 활동을 감소시킵니다. 뇌 자극. 2014년 12월 31일;7(6):871-7.
• Patel YA, Saxena T, Bellamkonda RV, Butera RJ. 킬로헤르츠 주파수 신경 차단은 미주 신경 자극의 항 염증 효과를 향상시킵니다. 사이언티픽 리포트. 2017;7.
• 파텔 YA, 부테라 RJ. 킬로헤르츠 전기 자극을 사용하여 포유류 말초 신경에서 차동 섬유 특정 신경 전도 차단. 신경 생리학 저널. 2015년 6월 1일;113(10):3923-9.
• He, W., Jing, X., Wang, X., Rong, P., Li, L., Shi, H., Shang, H., Wang, Y., Zhang, J. 및 Zhu, B., 2013. 소아 간질에 대한 보완 요법으로서의 경피적 귀 미주 신경 자극: 파일럿 시험. 간질 및 행동, 28(3), pp.343-346.
• Rong, P., Liu, A., Zhang, J., Wang, Y., He, W., Yang, A., Li, L., Ben, H., Li, L., Liu, H. 및 우피, 2014. 불응성 간질에 대한 경피적 미주 신경 자극: 무작위 대조 시험. 임상 과학, p.CS20130518.