Estimulação não invasiva do nervo vago (nVNS) na polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica pediátrica (PDIC)

I. Antecedentes e Finalidade A polineuropatia desmielinizante inflamatória crónica (PDIC) é uma doença crónica imunomediada dos nervos sensoriais motores periféricos caracterizada por fraqueza motora, perda sensorial, perda de massa muscular e perda da capacidade motora. A maioria dos casos de PDIC é idiopática com início insidioso, curso remitente recidivante e curso clínico prolongado (ao longo de anos). A incidência de CIDP é desconhecida na população pediátrica, no entanto, é uma causa tratável rara de fraqueza neuromuscular em crianças. O tratamento da CIDP envolve o uso crônico de esteróides, imunoglobulina intravenosa (IVIG) e raramente plasmaférese (PLEX). Medidas de resultado, como pontuações de incapacidade motora relatadas pelo paciente, parâmetros eletrofisiológicos, testes de força motora funcional estão disponíveis para procurar alterações no intervalo. Apesar dos tratamentos acima mencionados, a maioria dos pacientes tem uma carga de doença tremenda. Há uma necessidade de terapias alternativas/adjuvantes que possam diminuir a inflamação crônica de forma eficaz e segura em pacientes pediátricos com CIDP.

A estimulação do nervo vago recebeu atenção científica e clínica significativa e demonstrou reduzir efetivamente a inflamação sistêmica. Resultados dos primeiros ensaios clínicos para o tratamento da artrite reumatóide (NCT01552538, NCT01552941, ClinicalTrials.gov) demonstraram benefícios significativos no estilo de vida e sintomas reduzidos em pacientes com AR. Benefícios semelhantes de VNS foram observados em pacientes de Crohn (NCT02311660). Nesses estudos, os pacientes são implantados cirurgicamente com um estimulador e eletrodos diretamente no nervo. Os resultados preliminares demonstraram segurança e eficácia em pacientes que anteriormente não respondiam às terapias farmacológicas tradicionais. Infelizmente, a implantação cirúrgica de um dispositivo é difícil e cara.

Investigações recentes aumentaram significativamente nossa compreensão do nVNS. Em comparação com os dispositivos de estimulação do nervo vago implantados tradicionais, o nVNS usa eletrodos colocados na superfície da pele para estimular o nervo vago. A estimulação não invasiva do nervo vago (nVNS) mostrou-se promissora em modelos animais e humanos para reduzir a inflamação crônica em vários estados de doença. Ao entregar pulsos elétricos na superfície da pele acima do nervo vago, as vias neurais envolvidas na regulação da inflamação sistêmica são ativadas. Usando um dispositivo portátil, os pacientes aplicam breves durações de estimulação várias vezes ao dia para alcançar o benefício terapêutico. O nVNS é atualmente aprovado pela FDA para uso clínico no tratamento de enxaquecas e dores de cabeça em salvas, com estudos clínicos em andamento sobre epilepsia e inflamação sistêmica. Os resultados preliminares publicados demonstraram benefício terapêutico significativo para os pacientes com efeitos colaterais mínimos, como uma sensação de parestesia no local dos eletrodos que desaparece após desligar a estimulação.

hipóteses

Nossa hipótese é que a terapia nVNS pode reduzir a inflamação sistêmica em pacientes com CIPD, interrompendo funcionalmente a degradação da condução nervosa motora e a força de preensão manual.

Os objetivos específicos desta proposta são:

1. Quantifique as alterações funcionais em estudos de condução nervosa motora, força de preensão manual e escala de incapacidade geral construída por erupção cutânea (R-ODS) em pacientes CIDP que recebem tratamento padrão de cuidados e nVNS diário.
2. Caracterizar alterações nos perfis de citocinas séricas em pacientes recebendo tratamento padrão e nVNS diário.

Prevemos observar uma redução nos níveis séricos de TNF-α após a terapia nVNS, consistente com resultados clínicos publicados anteriormente. Os níveis séricos de citocinas serão analisados ​​estatisticamente por paciente, com as medições basais de cada paciente usadas para comparação. será usado para determinar diferenças estatisticamente significativas entre perfis subsequentes de citocinas séricas para toda a população de pacientes e métricas NCS. O coeficiente de correlação de Pearson será usado para entender a relação entre as mudanças nos níveis séricos de citocinas e as métricas de NCS. O coeficiente de correlação de Pearson também será usado para avaliar a relação entre o número de sessões de terapia (conforme relatado pelo paciente) e os níveis séricos de citocinas.

II. Resumo dos procedimentos Todos os estudos propostos serão conduzidos no Children's Healthcare of Atlanta (Atlanta, GA) por um período total de 24 meses. A aprovação do conselho de revisão da instituição local seria obtida antes do estudo. A tabela abaixo (Tabela 1) fornece uma visão geral do cronograma e tarefas específicas a serem concluídas em cada visita. A linha de base representa a visita inicial após o paciente ter sido rastreado e atender aos critérios de inclusão (os resultados do EKG podem levar de 24 a 48 horas e o participante do estudo será aconselhado a iniciar a intervenção do estudo assim que a confirmação do EKG normal for obtida). a clínica para visitas de acompanhamento nos pontos de tempo predefinidos mostrados. Um total de 15 indivíduos, com idades entre 5 e 21 anos, serão incluídos no estudo. Os dispositivos de estimulação usados ​​neste estudo são VitalStim 400, estimuladores neuromusculares elétricos, que foram usados ​​em vários estudos clínicos anteriores para modulação da dor e receberam a aprovação do FDA. Os (2) eletrodos do dispositivo serão colocados na região cervical esquerda (pescoço) do indivíduo. O estimulador será colocado em uma posição confortável, como ao lado do travesseiro. Os estimuladores são alimentados por bateria e permitem a configuração dos parâmetros de estimulação para o conforto do paciente.

Os pais serão treinados sobre onde colocar os eletrodos, como garantir que os eletrodos façam um bom contato com a pele e como definir os parâmetros de estimulação.

Tabela 1. Esboço do estudo para nVNS em pacientes CIDP. Os pacientes serão acompanhados por dois anos com nVNS como adjuvante à terapia IVIG padrão. Os pacientes serão validados em relação aos critérios de inclusão declarados antes da inscrição no estudo. Medições de linha de base antes da adição de nVNS serão feitas para determinar a mudança nos resultados fisiológicos e funcionais ao longo do tempo. Todos os procedimentos, exceto a terapia com estimulador do nervo vago em casa, serão realizados no CHOA sob a orientação direta do PI. Os pais serão treinados sobre onde colocar os eletrodos, como garantir que os eletrodos façam um bom contato com a pele e como definir os parâmetros de estimulação. O paciente não precisa ter ninguém sentado com ele durante o procedimento de estimulação. Ao final de dois anos, entenderemos os benefícios (ou não) do nVNS no CIDP e a adesão das terapias nVNS em pacientes pediátricos.

PROCEDIMENTOS DO ESTUDO (*procedimento experimental) Linha de base 3 seg 6 seg 9 seg 12 seg 15 seg 18 seg 21 seg 24 seg Consentimento informado X Critérios de inclusão/exclusão X Histórico médico X X X X X X X X X

*nVNS 2 vezes ao dia x 60 minutos cada (livro de registro mantido e revisado) X X X X X X X X X Exame físico e neurológico X X X X X Sinais vitais X X X X X Perfil de citocinas X X X X X EKG X X X X X Escala R-ODS e dinamômetro portátil X X X X X Estudo de condução nervosa X X X Eventos adversos X X X X X X X X Medicamentos concomitantes (IVIG , esteroides, PLEX) X X X X X X X X X Visita/cheque por telefone (para limitar visitas presenciais devido à pandemia de COVID-19) X X X X

Objetivo Específico 1: Quantificar alterações funcionais em estudos de condução nervosa motora, força de preensão manual e Escala de Incapacidade Geral construída por Rasch (R-ODS) em pacientes com CIDP recebendo tratamento padrão e nVNS diário.

• Terapia nVNS. A terapia nVNS será administrada usando um dispositivo estimulador neuromuscular elétrico portátil (VitalStim 400). É seguro, eficaz na estimulação do nervo vago e fácil de usar por pacientes fora da clínica. Dispositivos estimuladores neuromusculares elétricos têm sido usados ​​há anos em pesquisas pré-clínicas e clínicas relacionadas à dor. Os pacientes serão solicitados a fornecer nVNS 2 vezes por dia, durante 60 minutos de cada vez, por pelo menos 5 dias por semana. A frequência de estimulação (número de pulsos) e amplitude (quantidade de corrente) serão definidas durante a sessão inicial de linha de base na clínica e serão definidas para evitar desconforto ao paciente ou afetar os parâmetros cardiorrespiratórios. Os parâmetros iniciais de estimulação serão guiados por relatórios anteriores de nVNS em pacientes. Os pacientes serão treinados em todos os métodos apropriados para usar os dispositivos e solicitados a relatar o número de sessões diárias de terapia concluídas. Os pacientes serão solicitados a continuar seus regimes de medicação padrão, que incluem na maioria dos casos 3 infusões semanais de IVIG (1 gm/kg), com ou sem esteróides e plasmaférese.
• Dinamômetro portátil: Na clínica de MN pediátrica utilizamos um Dinamômetro portátil Jamar com faixa de referência (em quilogramas e libras) para crianças de 5 a 18 anos. A força de preensão da mão direita e esquerda seria medida. A melhor das três tentativas será usada em cada mão. Rotineiramente usamos dinamômetro.
• R-ODS: Escala motora de vinte e quatro itens baseada em atividades do dia a dia com pontuação de 0 a 48. A escala foi projetada para indivíduos adultos com CIDP, no entanto, com base em nossa experiência em crianças, a escala também captura a deficiência motora pediátrica.
• Métricas NCS: Estudos de condução nervosa motora são bem tolerados em crianças. Rotineiramente estudamos os nervos mediano, ulnar, fibular comum e tibial de um lado do corpo. A latência das ondas distal e F, a velocidade de condução e a amplitude serão registradas em todos os nervos. Além disso, será observada queda na amplitude motora e/ou dispersão temporal na estimulação proximal.

Objetivo Específico 2: Caracterizar os perfis de citocinas séricas em pacientes com CIDP recebendo tratamento padrão e nVNS diário.

• Foi demonstrado que a estimulação do nervo vago reduz os níveis de citocinas pró-inflamatórias em pesquisas com animais e humanos logo após uma sessão. Além de avaliar as alterações funcionais em pacientes com CIDP, quantificaremos os níveis de citocinas pró-inflamatórias sabidamente elevados em pacientes com CIDP. Será utilizado o ensaio de citocinas séricas disponível no laboratório Children's Healthcare of Atlanta (https://www.testmenu.com/choa/Tests/671572). O ensaio contém 13 citocinas (interleucina 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 13, 17, interleucina 1 beta, fator de necrose tumoral alfa, interferon gama, receptor de interleucina 2 (SD25) solúvel). Os valores laboratoriais normativos disponíveis para as citocinas mencionadas acima serão comparados com os valores do sujeito CIDP. Amostras de sangue serão coletadas na linha de base e em cada visita de acompanhamento subsequente, conforme mostrado na Tabela 1 para o perfil dos níveis de citocinas séricas. Ao correlacionar os efeitos fisiológicos (alterações nos níveis de citocinas) e funcionais (NCS, R-ODS, força de preensão), desenvolveremos uma base mecanicista de como e por que a nVNS beneficia os pacientes pediátricos com CIDP.

III. Riscos O PDIC pediátrico é uma condição e curso da doença raros, se frequentemente prolongado com recaídas e remissões. O tamanho da amostra de sujeitos é pequeno e mudanças clínicas/bioquímicas significativas após uma intervenção na população de pacientes CIDP levam meses a anos. Em geral, essas limitações são verdadeiras para a maioria das raras condições neuromusculares pediátricas. Abordagens alternativas incluem comparar a população do estudo com controles históricos, no entanto, estudos de história natural bem feitos em PDIC pediátrico estão faltando. Também antecipamos os desafios de adesão do paciente. O monitor de uso no dispositivo nVNS nos permitirá contabilizar isso na análise de dados.

A nVNS ao nível do pescoço em crianças tem sido utilizada em vários estudos. Os pacientes podem sentir irritação no local da estimulação; no entanto, isso geralmente desaparece em 10 a 15 minutos após a estimulação. Além disso, os pacientes podem sentir dor no pescoço devido à ativação dos músculos, que deve ser temporária.

Raramente, alterações no ECG foram descritas com nVNS. O desenho do estudo inclui verificações regulares de EKG e se quaisquer alterações ou anormalidades forem observadas, isso será considerado um evento adverso grave (SAE) e levará ao término do uso do dispositivo nos participantes do estudo. Uma visita de acompanhamento e EKG serão realizados para esses indivíduos e se as anormalidades do EKG persistirem, uma avaliação de Cardiologia Pediátrica será solicitada.

4. Benefícios potenciais A redução da inflamação sistêmica em pacientes com CIDP interromperá a degradação das conduções nervosas motoras e melhorará os resultados funcionais, como força de preensão manual/pontuações de incapacidade. Além disso, a terapia nVNS pode levar a reduções significativas de custos no tratamento e custos de saúde ao longo da vida de pacientes CIDP. Os benefícios do nVNS para os pacientes também reduzirão o peso da doença na família do paciente, facilitando o processo de tratamento.

V. Critérios de inclusão e exclusão

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico de PDIC com base em critérios clínicos/eletrofisiológicos 2. O paciente deve estar em tratamento para PDIC incluindo IVIG e/ou esteróides/troca de plasma 3. 5-21 anos de idade Critérios de exclusão

1. Os pacientes serão excluídos do estudo se tiverem polineuropatia hereditária, como a doença de Charcot Tooth Marie.
2. ECG basal anormal, doença cardíaca, epilepsia, gravidez, esclerose múltipla e diabetes mellitus.

VI. Processo de Consentimento Informado Todos os pacientes pediátricos com CIDP acompanhados na clínica neuromuscular seriam elegíveis para o estudo. O coordenador do estudo ou PI abordará e consentirá esses pacientes e seus pais. Para indivíduos com mais de 6 anos de idade, o consentimento também será documentado.

VII. A supervisão de segurança de dados do progresso e segurança do teste será fornecida pelo PI. O Dr. Verma atuará como monitor do estudo e verificará o progresso do estudo e a segurança do paciente regularmente. Ele será notificado diretamente dentro de 24 horas de qualquer evento adverso. Ele também verificará os dados coletados a cada 8 semanas para ficar por dentro da segurança dos dados.

Os eventos adversos não são previstos, mas qualquer ocorrência será documentada e relatada de acordo com as políticas e procedimentos do Emory IRB. Os eventos adversos cumulativos e o resumo do progresso do estudo serão comunicados ao IRB no momento da revisão contínua.

O PI identificará eventos adversos graves (SAE). Eventos adversos graves serão relatados ao Emory IRB dentro de 48 horas pelo PI por meio de correspondência por escrito e por e-mail. Um registro de eventos adversos será mantido enquanto o estudo estiver em andamento e relatado ao oficial de segurança do estudo Emory IRB trimestralmente.

Todos os dados do paciente serão mantidos em um disco rígido criptografado com acesso apenas aos membros listados neste aplicativo. Os dados serão desidentificados referindo-se aos pacientes por meio de números de identificação atribuídos (CIDP#), os dados serão mantidos durante o estudo até que as publicações sejam concluídas. Depois de concluídos, os dados serão permanentemente destruídos, destruindo mecanicamente os dispositivos de armazenamento de dados e fragmentando quaisquer possíveis formulários/dados em papel.

O investigador principal (PI) realizará e supervisionará todas as avaliações durante o período do estudo.

Pessoal treinado (M.D.'s) estará presente durante a condução deste estudo. Em caso de evento adverso grave, o sujeito será avaliado pessoalmente pelo PI em até 24 horas após a ocorrência. Os eventos adversos e imprevistos serão avaliados dentro de cinco dias após a ocorrência.

Todos os dados obtidos durante o estudo serão mantidos em sigilo com o coordenador do estudo e PI na rede protegida por senha Children's Healthcare of Atlanta (CHOA) e escritório de pesquisa no Scottish Rite Hospital

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