小儿慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病 (CIDP) 中的无创迷走神经刺激 (nVNS)

一、背景和目的慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）是一种慢性免疫介导的周围感觉运动神经疾病，其特征是运动无力、感觉丧失、肌肉萎缩和运动能力丧失。 大多数 CIDP 病例是特发性的，起病隐匿，病程反复缓解，临床病程延长（多年）。 CIDP 在儿科人群中的发病率未知，但它是儿童神经肌肉无力的罕见可治疗原因。 CIDP 的治疗涉及长期使用类固醇、静脉内免疫球蛋白 (IVIG) 和罕见的血浆置换 (PLEX)。 患者报告的运动障碍评分、电生理学参数、功能性运动强度测试等结果测量可用于寻找间隔变化。 尽管有上述治疗，但大多数患者仍有巨大的疾病负担。 需要可以有效和安全地减少儿科 CIDP 患者慢性炎症的替代/辅助疗法。

迷走神经刺激已受到重要的科学和临床关注，并已被证明可以有效减少全身炎症。 治疗类风湿性关节炎的早期临床试验结果（NCT01552538、NCT01552941、ClinicalTrials.gov） 已证明对 RA 患者有显着的生活方式益处和症状减轻。 在克罗恩病患者 (NCT02311660) 中观察到 VNS 的类似益处。 在这些研究中，患者通过手术直接在神经上植入刺激器和电极。 初步结果表明，对于以前对传统药物疗法没有反应的患者，该药物具有安全性和有效性。 不幸的是，装置的手术植入既困难又昂贵。

最近的调查大大增加了我们对 nVNS 的理解。 与传统的植入式迷走神经刺激装置相比，nVNS 使用放置在皮肤表面的电极来刺激迷走神经。 非侵入性迷走神经刺激 (nVNS) 已在动物和人体模型中显示出减少多种疾病状态下慢性炎症的希望。 通过在迷走神经上方的皮肤表面传递电脉冲，参与调节全身炎症的神经通路被激活。 使用手持设备，患者每天多次施加短暂的刺激以达到治疗效果。 nVNS 目前已获得 FDA 批准用于治疗偏头痛和丛集性头痛的临床用途，并且正在进行关于癫痫和全身炎症的临床研究。 初步公布的结果已经证明对患者有显着的治疗益处，并且副作用最小，例如电极部位的感觉异常，在关闭刺激后会消退。

假设

我们假设 nVNS 治疗可以减少 CIPD 患者的全身炎症，在功能上阻止运动神经传导和手握力的退化。

该提案的具体目标是：

1. 量化接受标准护理治疗和每日 nVNS 的 CIDP 患者的运动神经传导研究、手持握力和皮疹构建的整体残疾量表 (R-ODS) 的功能变化。
2. 表征接受标准护理治疗和每日 nVNS 的患者血清细胞因子谱的变化。

我们预计在 nVNS 治疗后观察到血清 TNF-α 水平的降低，这与之前发表的临床结果一致。 血清细胞因子水平将在每个患者的基础上进行统计分析，每个患者的基线测量值用于比较。 将用于确定整个患者群体的后续血清细胞因子谱与 NCS 指标之间的统计学显着差异。 Pearson 相关系数将用于了解血清细胞因子水平变化与 NCS 指标之间的关系。 Pearson 相关系数也将用于评估治疗次数（由患者报告）与血清细胞因子水平之间的关系。

二。程序概要 所有提议的研究将在亚特兰大儿童保健中心（佐治亚州亚特兰大）进行，总持续时间为 24 个月。 将在研究之前获得当地机构审查委员会的批准。 下表（表 1）概述了时间表和每次访问时要完成的具体任务。 基线表示患者经过筛选并符合纳入标准后的初次就诊（心电图结果可能需要 24-48 小时，研究参与者将被建议在获得正常心电图确认后开始研究干预）患者将被安排就诊在显示的预设时间点进行后续访问的诊所。 该研究将包括 15 名年龄从 5 岁到 21 岁的受试者。 本研究中使用的刺激装置是 VitalStim 400，神经肌肉电刺激器，其已在多项先前的临床研究中用于调节疼痛，并已获得 FDA 批准。 该设备的 (2) 个电极将放置在受试者左侧颈部（颈部）区域。 刺激器将放置在舒适的位置，例如枕头旁边。 刺激器由电池供电，可根据患者的舒适度配置刺激参数。

父母将接受有关放置电极的位置、如何确保电极与皮肤良好接触以及如何设置刺激参数的培训。

表格1。 CIDP 患者 nVNS 的研究大纲。 将使用 nVNS 作为标准 IVIG 治疗的辅助手段对患者进行为期两年的随访。 在参加研究之前，将根据规定的纳入标准对患者进行验证。 添加 nVNS 之前的基线测量将用于确定生理和功能结果随时间的变化。 除家庭迷走神经刺激器治疗外，所有程序都将在 PI 的直接指导下在 CHOA 进行。 父母将接受有关放置电极的位置、如何确保电极与皮肤良好接触以及如何设置刺激参数的培训。 在刺激过程中，患者不需要让任何人坐在他们身边。 两年后，我们将了解 nVNS 在 CIDP 中的获益（或不获益）以及儿科患者 nVNS 疗法的依从性。

研究程序（*实验程序）基线 3 mon 6 mon 9 mon 12 mon 15 mon 18 mon 21 mon 24 mon 知情同意 X 纳入/排除标准 X 病史 X X X X X X X X X X

*nVNS 每天 2 次 x 每次 60 分钟（维护和审查日志） X X X X X X X X X 身体和神经系统检查 X X X X X 生命体征 X X X X X 细胞因子概况 X X X X X EKG X X X X X R-ODS 量表和手持式测力计 X X X X X 神经传导研究 X X X 不良事件 x X X X X X X X X X 合并用药（IVIG , 类固醇, PLEX) X X X X X X X X X 电话访问/检查（由于 COVID-19 大流行限制亲自访问） X X X X

具体目标 1：量化接受标准护理治疗和每日 nVNS 的 CIDP 患者运动神经传导研究、手持握力和 Rasch 建立的总体残疾量表 (R-ODS) 的功能变化。

• nVNS 疗法。 nVNS 治疗将使用手持式电神经肌肉刺激器 (VitalStim 400) 设备进行。 它安全、有效地刺激迷走神经，并且易于临床外的患者使用。 电神经肌肉刺激器设备已在与疼痛相关的临床前和临床研究中使用多年。 患者将被要求每周至少 5 天每天提供 nVNS 2 次，每次 60 分钟。 刺激频率（脉冲数）和幅度（电流量）将在诊所的初始基线会议期间设置，并将设置为防止患者不适或影响心肺参数。 初始刺激参数将以患者先前的 nVNS 报告为指导。 患者将接受有关使用设备的所有适当方法的培训，并要求报告完成的每日治疗次数。 患者将被要求继续他们的标准药物治疗方案，其中包括在大多数情况下每周 3 次 IVIG (1 gm/kg) 输注，有或没有类固醇和血浆置换。
• 手持式测力计：在儿科 NM 诊所，我们使用 Jamar 手持式测力计，其参考范围（以千克和磅为单位）适用于 5-18 岁的儿童。 将测量右手和左手的握力。 每手将使用三次尝试中最好的一次。 我们通常使用测力计。
• R-ODS：基于日常活动的二十四项运动量表，分数为 0-48。 该量表是为成人 CIDP 受试者设计的，但是根据我们在儿童中的经验，该量表也适用于儿童运动障碍。
• NCS 指标：运动神经传导研究在儿童中具有良好的耐受性。 我们经常研究身体一侧的正中神经、尺神经、腓总神经和胫神经。 将在所有神经中记录远端和 F 波潜伏期、传导速度和振幅。 此外，将注意到近端刺激的运动振幅和/或时间分散的下降。

具体目标 2：表征接受标准护理治疗和每日 nVNS 的 CIDP 患者的血清细胞因子谱。

• 刺激迷走神经已被证明可以在一次疗程后的动物和人类研究中降低促炎细胞因子水平。 除了评估 CIDP 患者的功能变化外，我们还将量化已知在 CIDP 患者中升高的促炎细胞因子水平。 将使用亚特兰大儿童保健实验室提供的血清细胞因子测定 (https://www.testmenu.com/choa/Tests/671572)。 该测定包含 13 种细胞因子（白介素 2、4、5、6、8、10、12、13、17、白介素 1 β、肿瘤坏死因子 α、干扰素 γ、白介素 2 受体 (SD25) 可溶性）。 将上述细胞因子的可用标准实验室值与 CIDP 受试者值进行比较。 如表 1 所示，将在基线和每次后续随访时收集血样，以分析血清细胞因子水平。 通过关联生理（细胞因子水平的变化）和功能效应（NCS、R-ODS、握力），我们将为 nVNS 如何以及为何有益于儿科 CIDP 患者制定一个机制基础。

三、风险 儿科 CIDP 是一种罕见的病症和病程，如果经常随着复发和缓解而延长。 在对 CIDP 患者群体进行干预后，受试者样本量较小且有意义的临床/生化变化需要数月至数年。 一般来说，这些局限性适用于大多数罕见的儿科神经肌肉疾病。 替代方法包括将研究人群与历史对照进行比较，但缺少对儿科 CIDP 进行的完善的自然历史研究。 我们还预见到患者依从性方面的挑战。 nVNS 设备上的使用情况监视器将使我们能够在数据分析中考虑到这一点。

儿童颈部水平的 nVNS 已用于多项研究。 患者可能会在刺激部位感到刺激；然而，这通常会在刺激后 10-15 分钟内消退。 此外，由于肌肉激活，患者可能会感到颈部酸痛，这预计是暂时的。

极少数情况下，使用 nVNS 描述了 EKG 变化。 研究设计包括定期 EKG 检查，如果发现任何变化或异常，这将被视为严重不良事件 (SAE) 并导致研究参与者终止使用设备。 将对这些受试者进行随访和心电图检查，如果心电图异常持续存在，将要求进行儿科心脏病学评估。

四、潜在益处 CIDP 患者全身炎症的减少将阻止运动神经传导的退化并改善功能结果，例如手握力/残疾评分。 此外，nVNS 治疗可能会显着降低 CIDP 患者的治疗成本和终生医疗保健成本。 nVNS 对患者的好处也将通过简化治疗过程来减轻患者家庭的疾病负担。

五、纳入和排除标准

纳入标准：

1. 根据临床/电生理学标准诊断 CIDP 2. 患者应接受 CIDP 治疗，包括 IVIG 和/或类固醇/血浆置换 3. 5-21 岁 排除标准

1. 如果患者患有遗传性多发性神经病，例如 Charcot Tooth Marie 病，他们将被排除在研究之外。
2. 心电图基线异常、心脏病、癫痫、怀孕、多发性硬化症和糖尿病。

六。知情同意过程 所有在神经肌肉诊所接受随访的儿科 CIDP 患者均符合本研究的条件。 研究协调员或 PI 将接近并同意这些患者及其父母。 对于 6 岁以上的受试者，还将记录同意情况。

七。 PI 将提供对试验进展和安全性的数据安全监督。 Verma 博士将担任研究监督员，并将定期检查研究进展和患者安全。 他将在发生任何不良事件后的 24 小时内直接收到通知。 他还将每 8 周检查一次收集的数据，以确保数据安全。

预计不会发生不良事件，但将根据埃默里 IRB 政策和程序记录和报告任何发生的事件。 累积不良事件和研究进展总结将在继续审查时传达给 IRB。

PI 将识别严重不良事件 (SAE)。 PI 将在 48 小时内通过书面和电子邮件向埃默里 IRB 报告严重的不良事件。 在研究进行期间，将保留不良事件日志，并每季度向埃默里 IRB 研究安全官报告。

所有患者数据都将保存在加密的硬盘驱动器上，只有本申请中列出的成员才能访问。 数据将通过指定的 ID 号 (CIDP#) 引用患者来取消识别，数据将在研究期间保留，直到出版物完成。 一旦完成，数据将通过机械销毁数据存储设备并粉碎任何潜在的纸质表格/数据来永久销毁。

首席研究员 (PI) 将在研究期间执行和监督所有评估。

受过训练的人员 (M.D.) 将在本研究进行期间在场。 如果发生严重不良事件，PI 将在发生后 24 小时内亲自评估受试者。 不良事件和意外事件将在发生后五天内进行评估。

研究期间获得的所有数据将由研究协调员和受密码保护的亚特兰大儿童医疗保健 (CHOA) 网络和 Scottish Rite 医院研究办公室的 PI 保密

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