Ikke-invasiv Vagus Nerve Stimulation (nVNS) ved pædiatrisk kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati (CIDP)

I. Baggrund og formål Kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati (CIDP) er en kronisk immunmedieret sygdom i de perifere sensoriske motoriske nerver karakteriseret ved motorisk svaghed, sensorisk tab, muskelsvind og tab af motorisk evne. Størstedelen af ​​CIDP-tilfælde er idiopatiske med snigende begyndelse, tilbagefaldende remitterende forløb og forlænget (over år) klinisk forløb. CIDP-hyppighed er ukendt i den pædiatriske befolkning, men det er en sjælden behandlelig årsag til neuromuskulær svaghed hos børn. Behandling af CIDP involverer kronisk brug af steroider, intravenøst ​​immunglobulin (IVIG) og sjældent plasmaudveksling (PLEX). Resultatmål såsom patientrapporterede score for motorisk handicap, elektrofysiologiske parametre, funktionel motorisk styrketest er tilgængelige for at se efter intervalændringer. På trods af ovennævnte behandlinger har flertallet af patienterne en enorm sygdomsbyrde. Der er behov for alternative/tillægsbehandlinger, der effektivt og sikkert kan reducere kronisk inflammation hos pædiatriske CIDP-patienter.

Vagus nervestimulation har fået betydelig videnskabelig og klinisk opmærksomhed og har vist sig effektivt at reducere systemisk inflammation. Resultater fra tidlige kliniske forsøg til behandling af reumatoid arthritis (NCT01552538, NCT01552941, ClinicalTrials.gov) har vist betydelige livsstilsfordele og reducerede symptomer hos RA-patienter. Lignende fordele ved VNS er blevet observeret hos Crohns patienter (NCT02311660). I disse undersøgelser implanteres patienter kirurgisk med en stimulator og elektroder direkte på nerven. Foreløbige resultater har vist sikkerhed og effekt hos patienter, der tidligere ikke reagerede på traditionelle farmakologiske behandlinger. Desværre er kirurgisk implantation af en enhed vanskelig og dyr.

Nylige undersøgelser har markant øget vores forståelse af nVNS. Sammenlignet med traditionelle implanterede vagusnervestimuleringsanordninger, bruger nVNS elektroder placeret på hudoverfladen til at stimulere vagusnerven. Ikke-invasiv vagusnervestimulering (nVNS) har vist løfte i dyre- og menneskemodeller for at reducere kronisk inflammation i flere sygdomstilstande. Ved at levere elektriske impulser ved hudoverfladen over vagusnerven aktiveres neurale baner involveret i regulering af systemisk inflammation. Ved hjælp af en håndholdt enhed anvender patienter korte stimuleringsperioder flere gange om dagen for at opnå terapeutisk fordel. nVNS er i øjeblikket godkendt af FDA til klinisk brug i behandlingen af ​​migræne og klyngehovedpine, med igangværende kliniske undersøgelser af epilepsi og systemisk inflammation. Foreløbige publicerede resultater har vist signifikant terapeutisk fordel for patienterne med minimale bivirkninger såsom en følelse af paræstesi på stedet for elektroderne, som aftager efter at have slået stimulationen fra.

Hypoteser

Vi antager, at nVNS-terapi kan reducere systemisk inflammation hos CIPD-patienter, funktionelt standse nedbrydning af motorisk nerveledning og håndgrebsstyrke.

De specifikke mål med dette forslag er at:

1. Kvantificer funktionelle ændringer i undersøgelser af motorisk nerveledning, håndholdt grebsstyrke og R-ODS (Rash-built Overall Disability Scale) hos CIDP-patienter, der modtager standardbehandling og daglig nVNS.
2. Karakteriser ændringer i serumcytokinprofiler hos patienter, der modtager standardbehandling og daglig nVNS.

Vi forventer at observere en reduktion i serum-TNF-α-niveauer efter nVNS-behandling, i overensstemmelse med tidligere offentliggjorte kliniske resultater. Serumcytokinniveauer vil blive analyseret statistisk på patientbasis, med hver patients basislinjemålinger brugt til sammenligning. vil blive brugt til at bestemme statistisk signifikante forskelle mellem efterfølgende serumcytokinprofiler for hele patientpopulationen og NCS-metrikker. Pearsons korrelationskoefficient vil blive brugt til at forstå sammenhængen mellem ændringer i serumcytokinniveauer og NCS-målinger. Pearsons korrelationskoefficient vil også blive brugt til at vurdere sammenhængen mellem antallet af behandlingssessioner (som rapporteret af patienten) og serumcytokinniveauer.

II. Sammenfatning af procedurer Alle foreslåede undersøgelser vil blive udført på Children's Healthcare i Atlanta (Atlanta, GA) i en samlet varighed på 24 måneder. Godkendelse fra lokale institutioners vurderingsudvalg ville blive opnået forud for undersøgelsen. Tabellen nedenfor (tabel 1) giver et overblik over tidslinjen og specifikke opgaver, der skal udføres ved hvert besøg. Baseline repræsenterer det første besøg, efter at patienten er blevet screenet og opfylder inklusionskriterierne (EKG-resultater kan tage 24-48 timer, og undersøgelsesdeltageren vil blive rådet til at starte undersøgelsesinterventionen, når bekræftelse af normal EKG er opnået) Patienterne vil blive planlagt til at besøge klinikken for opfølgende besøg på de forudindstillede tidspunkter. I alt 15 forsøgspersoner, fra alderen 5 år til 21 år, vil blive inkluderet i undersøgelsen. De stimuleringsanordninger, der anvendes i denne undersøgelse, er VitalStim 400, elektriske neuromuskulære stimulatorer, som er blevet brugt i flere tidligere kliniske undersøgelser til modulering af smerte og har modtaget FDA-godkendelse. De (2) elektroder til enheden vil blive placeret på emnets venstre cervikale (nakke) region. Stimulatoren vil blive placeret i en behagelig stilling, såsom ved siden af ​​puden. Stimulatorerne er batteridrevne og tillader konfiguration af stimulationsparametrene til patientens komfort.

Forældre vil blive trænet i, hvor elektroderne skal placeres, hvordan man sikrer, at elektroderne får en god kontakt med huden, og hvordan man indstiller stimulationsparametrene.

Tabel 1. Undersøgelsesoversigt for nVNS hos CIDP-patienter. Patienter vil blive fulgt i to år med nVNS som et supplement til standard IVIG-behandling. Patienter vil blive valideret i forhold til de angivne inklusionskriterier før tilmelding til undersøgelsen. Baseline-målinger, før nVNS tilføjes, vil blive taget for at bestemme ændringer i fysiologiske og funktionelle resultater over tid. Alle andre procedurer end vagusnervestimulatorterapi i hjemmet vil finde sted på CHOA under direkte vejledning af PI. Forældre vil blive trænet i, hvor elektroderne skal placeres, hvordan man sikrer, at elektroderne får en god kontakt med huden, og hvordan man indstiller stimulationsparametrene. Patienten er ikke forpligtet til at have nogen siddende sammen med dem under stimulationsproceduren. Ved udgangen af ​​to år vil vi forstå fordelene (eller ej) ved nVNS i CIDP og overensstemmelsen af ​​nVNS-terapier hos pædiatriske patienter.

STUDIEPROCEDURER (*eksperimentel procedure) Baseline 3 man 6 man 9 man 12 man 15 man 18 man 21 man 24 man Informeret samtykke X Inklusions-/udelukkelseskriterier X Sygehistorie X X X X X X X X

*nVNS 2 gange dagligt x 60 minutter hver (logbog vedligeholdes og revideres) X X X X X X X X X Fysisk og neurologisk undersøgelse X X X X X Vitale tegn X X X X X Cytokinprofil X X X X X EKG X X X X X R-ODS-skala og håndholdt dynamometer X X X X X X X X X X XIV-undersøgelse X X XIV ( Converse lednings-hændelser X X X KOMMENTER XIV , steroider, PLEX) X X X X X X X X X Telefonbesøg/tjek (for at begrænse personlige besøg på grund af COVID-19-pandemi) X X X X

Specifikt mål 1: Kvantificere funktionelle ændringer i undersøgelser af motorisk nerveledning, håndholdt grebsstyrke og Rasch-bygget Overall Disability Scale (R-ODS) hos CIDP-patienter, der modtager standardbehandling og daglig nVNS.

• nVNS terapi. nVNS-terapien vil blive leveret ved hjælp af en håndholdt elektrisk neuromuskulær stimulator (VitalStim 400). Den er sikker, effektiv til at stimulere vagusnerven og nem at bruge af patienter uden for klinikken. Elektriske neuromuskulære stimulatorer er blevet brugt i årevis i smerterelateret præklinisk og klinisk forskning. Patienterne vil blive bedt om at levere nVNS 2 gange om dagen i 60 minutter hver gang i mindst 5 dage om ugen. Stimuleringsfrekvensen (antal pulser) og amplituden (strømmængden) vil blive indstillet under den indledende baseline session i klinikken og vil blive indstillet til at forhindre ubehag for patienten eller påvirke kardiorespiratoriske parametre. Indledende stimulationsparametre vil blive styret af tidligere rapporter om nVNS hos patienter. Patienterne vil blive trænet i alle passende metoder til brug af apparaterne og bedt om at rapportere antallet af daglige terapisessioner, der er gennemført. Patienterne vil blive bedt om at fortsætte deres standardmedicineringsregimer, som i de fleste tilfælde omfatter 3 ugentlige IVIG-infusioner (1 g/kg), med eller uden steroider og plasmaudveksling.
• Håndholdt dynamometer: I den pædiatriske NM-klinik bruger vi et Jamar Hånddynamometer med referenceområde (i kilogram og pund) til børn i alderen 5-18 år. Både højre og venstre hånds grebsstyrke ville blive målt. Bedste af de tre forsøg vil blive brugt i hver hånd. Vi bruger rutinemæssigt dynamometer.
• R-ODS: Motorisk skala med 24 elementer baseret på daglige aktiviteter med en score på 0-48. Skalaen er designet til voksne CIDP-personer, men baseret på vores erfaring med børn fanger skalaen også pædiatrisk motorisk handicap.
• NCS-målinger: Motoriske nerveledningsstudier tolereres godt hos børn. Vi studerer rutinemæssigt median-, ulnar-, almindelige fibulære og tibiale nerver på den ene side af kroppen. Distal og F-bølgelatens, ledningshastighed og amplitude vil blive registreret i alle nerver. Derudover vil fald i motorisk amplitude og/eller tidsmæssig dispersion ved proksimal stimulation blive noteret.

Specifikt mål 2: Karakterisere serumcytokinprofiler hos CIDP-patienter, der modtager standardbehandling og daglig nVNS.

• Stimulering af vagusnerven har vist sig at reducere pro-inflammatoriske cytokinniveauer i både dyre- og menneskeundersøgelser lige efter én session. Ud over at evaluere funktionelle ændringer hos CIDP-patienter, vil vi kvantificere pro-inflammatoriske cytokinniveauer, der vides at være forhøjede hos CIDP-patienter. Serumcytokinassay, der er tilgængeligt på Children's Healthcare of Atlanta laboratoriet, vil blive brugt (https://www.testmenu.com/choa/Tests/671572). Assayet indeholder 13 cytokiner (interleukin 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 13, 17, interleukin 1 beta, tumornekrosefaktor alfa, interferon gamma, interleukin 2-receptor (SD25) opløselig). Tilgængelige normative laboratorieværdier for ovennævnte cytokiner vil blive sammenlignet med CIDP emneværdierne. Blodprøver vil blive indsamlet ved baseline og hvert efterfølgende opfølgningsbesøg som vist i tabel 1 til profilering af serumcytokinniveauer. Ved at korrelere fysiologiske (ændringer i cytokinniveauer) og funktionelle effekter (NCS, R-ODS, grebsstyrke), vil vi udvikle et mekanistisk grundlag for, hvordan og hvorfor nVNS gavner pædiatriske CIDP-patienter.

III. Risici Pædiatrisk CIDP er en sjælden tilstand og sygdomsforløb, hvis den ofte forlænges med tilbagefald og remissioner. Emnets prøvestørrelse er lille og meningsfulde kliniske/biokemiske ændringer efter en intervention i CIDP-patientpopulationen tager måneder til år. Generelt gælder disse begrænsninger for de fleste sjældne pædiatriske neuromuskulære tilstande. Alternative fremgangsmåder omfatter sammenligning af undersøgelsespopulationen med historiske kontroller, men veludførte naturhistoriske undersøgelser i pædiatrisk CIDP mangler. Vi forudser også udfordringer for patientcompliance. Brugsmonitoren på nVNS-enheden giver os mulighed for at tage højde for det i dataanalysen.

nVNS på niveau med halsen hos børn er blevet brugt i flere undersøgelser. Patienter kan opleve irritation på stimuleringsstedet; dette aftager dog typisk inden for 10-15 minutter efter stimulering. Derudover kan patienter opleve ømhed i nakken på grund af aktivering af muskler, hvilket forventes at være forbigående.

Sjældent er EKG-ændringer blevet beskrevet med nVNS. Undersøgelsesdesignet omfatter regelmæssige EKG-tjek, og hvis der konstateres ændringer eller abnormiteter, vil dette blive anset for at være en alvorlig bivirkning (SAE) og føre til ophør af brugen af ​​udstyret hos deltagerne i undersøgelsen. Et opfølgningsbesøg og EKG vil blive udført for disse forsøgspersoner, og hvis EKG-abnormaliteter fortsætter, vil der blive anmodet om pædiatrisk kardiologisk evaluering.

IV. Potentielle fordele Reduktion af systemisk inflammation hos CIDP-patienter vil standse nedbrydning af motoriske nerveledninger og forbedre funktionelle resultater såsom håndgrebsstyrke/handicap-score. Ydermere kan nVNS-terapi føre til betydelige omkostningsreduktioner i behandling og livslange sundhedsudgifter for CIDP-patienter. Fordele ved nVNS for patienter vil også reducere sygdomsbyrden for patientens familie ved at lette behandlingsprocessen.

V. Inklusions- og udelukkelseskriterier

Inklusionskriterier:

1. Diagnose af CIDP baseret på kliniske/elektrofysiologiske kriterier 2. Patienten skal være i behandling for CIDP inklusive IVIG og/eller steroider/plasmaudskiftning 3. 5-21 år Eksklusionskriterier

1. Patienter vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de har arvelig polyneuropati, såsom Charcot Tooth Marie sygdom.
2. Unormal baseline EKG, hjertesygdomme, epilepsi, graviditet, multipel sklerose og diabetes mellitus.

VI. Proces med informeret samtykke Alle pædiatriske CIDP-patienter fulgt i neuromuskulær klinik ville være kvalificerede til undersøgelsen. Studiekoordinator eller PI vil henvende sig og give samtykke til disse patienter og deres forældre. For forsøgspersoner ældre end 6 år vil der ligeledes blive dokumenteret samtykke.

VII. Datasikkerhed Overvågning af forsøgets fremskridt og sikkerhed vil blive leveret af PI. Dr. Verma vil fungere som undersøgelsens monitor og vil regelmæssigt kontrollere undersøgelsens fremskridt og patientsikkerheden. Han vil blive underrettet direkte inden for 24 timer efter enhver uønsket hændelse. Han vil også kontrollere de indsamlede data hver 8. uge for at være på toppen af ​​datasikkerheden.

Uønskede hændelser forventes ikke, men enhver hændelse vil blive dokumenteret og rapporteret i henhold til Emory IRB-politikker og -procedurer. Kumulative uønskede hændelser og et resumé af undersøgelsens fremskridt vil blive kommunikeret til IRB på tidspunktet for den fortsatte gennemgang.

PI vil identificere alvorlige bivirkninger (SAE). Alvorlige bivirkninger vil blive rapporteret til Emory IRB inden for 48 timer af PI via en skriftlig og e-mail-korrespondance. En log over uønskede hændelser vil blive ført, mens undersøgelsen er i gang og rapporteret til Emory IRB-undersøgelsens sikkerhedsansvarlige på kvartalsbasis.

Alle patientdata vil blive opbevaret på en krypteret harddisk med kun adgang til de medlemmer, der er anført i denne applikation. Data vil blive afidentificeret ved at henvise til patienter gennem tildelte ID-numre (CIDP#), data vil blive opbevaret i hele undersøgelsens varighed, indtil publikationerne er færdige. Når de er færdige, vil data blive permanent ødelagt ved mekanisk at ødelægge datalagringsenhederne og makulere eventuelle papirbaserede formularer/data.

Principal investigator (PI) vil udføre og overvåge alle evalueringer i løbet af undersøgelsesperioden.

Uddannet personale (M.D.'er) vil være til stede under gennemførelsen af ​​denne undersøgelse. I tilfælde af alvorlig uønsket hændelse vil forsøgspersonen personligt evalueres af PI inden for 24 timer efter hændelsen. Uønskede hændelser og uventede hændelser vil blive evalueret inden for fem dage efter hændelsen.

Alle data opnået under undersøgelsen vil blive holdt fortrolige med studiekoordinatoren og PI på det adgangskodebeskyttede Children's Healthcare of Atlanta (CHOA) netværk og forskningskontor på Scottish Rite Hospital

REFERENCER:

• Nevo Y, Pestronk A, Kornberg AJ, et al. Kroniske inflammatoriske demyeliniserende neuropatier i barndommen: klinisk forløb og langsigtet opfølgning. Neurology 1996; 47(1):98-102.
• Markowitz JA, Jeste SS, Kang PB. Børneurologi: kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradiculoneuropati hos børn. Neurology 2008; 71:e74-8.
• McLeod JG, Pollard JD, Macaskill P, Mohamed A, Spring P, Khurana V. Forekomst af kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati i New South Wales, Australien. Ann Neurol 1999; 46(6):910-3.
• McMillan HJ, Kang PB, Jones RH, Darras BT. Kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradiculoneuropati i barndommen: Kombineret analyse af en stor kohorte og elleve publicerede serier. Neuromuskulære lidelser 23 (2013) 103-111
• Rossignol E, D'Anjou G, Lapointe N, Haddad E, Vanasse M. Evolution og behandling af kronisk inflammatorisk polyneuropati i barndommen. Pediatr Neurol 2007; 36:88-94.
• Desai J, Ramos-Platt L, Mitchell WG. Behandling af pædiatrisk kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati: udfordringer, kontroverser og spørgsmål. Ann Indian Acad Neurol 2015;18: 327-30.
• Van Nes SI, Vanhoutte EK, van Doorn PA, Hermans M, Bakkers M, Kuitwaard K, Faber CG, Merkies IS. Rasch-bygget Overall Disability Scale (R-ODS) til immunmedierede perifere neuropatier. Neurologi. 25. januar 2011; 76(4):337-45.
• Goyal P, Verma S. Behandling og resultater ved pædiatrisk kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati. Annals of Neurology 2016; 80 (suppl 20): A75.
• Beppu M, Sawai S, Misawa S, Sogawa K, Mori M, Ishige T et al. Serumcytokin- og kemokinprofiler hos patienter med kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati. Journal of Neuroimmunology 2015; 279: 7-10.
• Clancy JA, Mary DA, Witte KK, Greenwood JP, Deuchars SA, Deuchars J. Ikke-invasiv vagusnervestimulering hos raske mennesker reducerer sympatisk nerveaktivitet. Hjernestimulation. 2014 Dec 31;7(6):871-7.
• Patel YA, Saxena T, Bellamkonda RV, Butera RJ. Kilohertz frekvens nerveblokering øger antiinflammatoriske virkninger af vagusnervestimulering. Videnskabelige rapporter. 2017;7.
• Patel YA, Butera RJ. Differentiel fiberspecifik blok af nerveledning i pattedyrs perifere nerver ved hjælp af kilohertz elektrisk stimulation. Tidsskrift for neurofysiologi. 1. juni 2015;113(10):3923-9.
• He, W., Jing, X., Wang, X., Rong, P., Li, L., Shi, H., Shang, H., Wang, Y., Zhang, J. og Zhu, B., 2013. Transkutan aurikulær vagusnervestimulering som en komplementær terapi for pædiatrisk epilepsi: et pilotforsøg. Epilepsy & Behavior, 28(3), s. 343-346.
• Rong, P., Liu, A., Zhang, J., Wang, Y., He, W., Yang, A., Li, L., Ben, H., Li, L., Liu, H. og Wu, P., 2014. Transkutan vagusnervestimulering til refraktær epilepsi: et randomiseret kontrolleret forsøg. Clinical Science, s.CS20130518.