Nieinwazyjna stymulacja nerwu błędnego (nVNS) w przewlekłej zapalnej polineuropatii demielinizacyjnej u dzieci (CIDP)

I. Tło i cel Przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna (CIDP) jest przewlekłą chorobą obwodowych czuciowych nerwów ruchowych o podłożu immunologicznym, charakteryzującą się osłabieniem motorycznym, utratą czucia, zanikiem mięśni i utratą zdolności motorycznych. Większość przypadków CIDP ma charakter idiopatyczny z podstępnym początkiem, rzutowo-remisyjnym przebiegiem i długotrwałym (przez lata) przebiegiem klinicznym. Częstość występowania CIDP nie jest znana w populacji pediatrycznej, jednak jest rzadką, możliwą do leczenia przyczyną osłabienia nerwowo-mięśniowego u dzieci. Leczenie CIDP obejmuje przewlekłe stosowanie sterydów, immunoglobulin dożylnych (IVIG) i rzadko wymiany osocza (PLEX). Dostępne są miary wyników, takie jak oceny niepełnosprawności ruchowej zgłaszane przez pacjentów, parametry elektrofizjologiczne, testy funkcjonalnej siły motorycznej, umożliwiające wyszukiwanie zmian interwału. Pomimo wyżej wymienionych zabiegów większość pacjentów jest obciążona olbrzymim obciążeniem chorobowym. Istnieje zapotrzebowanie na alternatywne/pomocnicze terapie, które mogą skutecznie i bezpiecznie zmniejszać przewlekłe zapalenie u pacjentów pediatrycznych z CIDP.

Stymulacja nerwu błędnego spotkała się z dużym zainteresowaniem naukowym i klinicznym i wykazano, że skutecznie zmniejsza ogólnoustrojowe stany zapalne. Wyniki wczesnych badań klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów (NCT01552538, NCT01552941, ClinicalTrials.gov) wykazały znaczące korzyści ze stylu życia i zmniejszenie objawów u pacjentów z RZS. Podobne korzyści VNS zaobserwowano u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna (NCT02311660). W tych badaniach pacjentom chirurgicznie wszczepia się stymulator i elektrody bezpośrednio do nerwu. Wstępne wyniki wykazały bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów, którzy wcześniej nie reagowali na tradycyjne terapie farmakologiczne. Niestety chirurgiczne wszczepienie urządzenia jest trudne i kosztowne.

Ostatnie badania znacznie zwiększyły naszą wiedzę na temat nVNS. W porównaniu z tradycyjnymi implantowanymi urządzeniami do stymulacji nerwu błędnego, nVNS wykorzystuje elektrody umieszczone na powierzchni skóry w celu stymulacji nerwu błędnego. Nieinwazyjna stymulacja nerwu błędnego (nVNS) okazała się obiecująca w modelach zwierzęcych i ludzkich w zmniejszaniu przewlekłego stanu zapalnego w wielu stanach chorobowych. Dostarczając impulsy elektryczne na powierzchnię skóry powyżej nerwu błędnego, aktywowane są szlaki nerwowe zaangażowane w regulację ogólnoustrojowego stanu zapalnego. Za pomocą urządzenia podręcznego pacjenci stosują krótkie okresy stymulacji kilka razy dziennie, aby osiągnąć korzyści terapeutyczne. nVNS jest obecnie zatwierdzony przez FDA do użytku klinicznego w leczeniu migreny i klasterowych bólów głowy, z trwającymi badaniami klinicznymi nad padaczką i zapaleniem ogólnoustrojowym. Wstępnie opublikowane wyniki wykazały znaczną korzyść terapeutyczną dla pacjentów przy minimalnych skutkach ubocznych, takich jak uczucie parestezji w miejscu przyłożenia elektrod, które ustępuje po wyłączeniu stymulacji.

hipotezy

Stawiamy hipotezę, że terapia nVNS może zmniejszyć ogólnoustrojowy stan zapalny u pacjentów z CIPD, funkcjonalnie powstrzymując degradację przewodnictwa nerwów ruchowych i siły uścisku dłoni.

Konkretne cele niniejszego wniosku to:

1. Oceń ilościowo zmiany funkcjonalne w badaniach przewodnictwa nerwu ruchowego, sile chwytu dłoni i ogólnej skali niesprawności (R-ODS) u pacjentów z CIDP otrzymujących standardowe leczenie i codziennie nVNS.
2. Scharakteryzuj zmiany w profilach cytokin w surowicy u pacjentów otrzymujących standardowe leczenie i codzienne nVNS.

Przewidujemy zaobserwowanie zmniejszenia poziomu TNF-α w surowicy po terapii nVNS, zgodnie z wcześniej opublikowanymi wynikami klinicznymi. Poziomy cytokin w surowicy będą analizowane statystycznie dla każdego pacjenta, przy czym do porównania zostaną użyte pomiary wyjściowe każdego pacjenta. zostanie wykorzystany do określenia statystycznie istotnych różnic pomiędzy kolejnymi profilami cytokin w surowicy dla całej populacji pacjentów a metrykami NCS. Współczynnik korelacji Pearsona zostanie wykorzystany do zrozumienia związku między zmianami poziomów cytokin w surowicy a wskaźnikami NCS. Współczynnik korelacji Pearsona zostanie również wykorzystany do oceny związku między liczbą sesji terapeutycznych (zgłoszonych przez pacjenta) a poziomami cytokin w surowicy.

II. Podsumowanie procedur Wszystkie proponowane badania będą prowadzone w Children's Healthcare w Atlancie (Atlanta, GA) przez całkowity okres 24 miesięcy. Przed badaniem należy uzyskać zgodę lokalnej komisji rewizyjnej instytucji. Poniższa tabela (tabela 1) zawiera przegląd harmonogramu i konkretnych zadań do wykonania podczas każdej wizyty. Linia bazowa odpowiada pierwszej wizycie po badaniu przesiewowym pacjenta i spełnieniu kryteriów włączenia (wyniki EKG mogą zająć 24-48 godzin, a uczestnikowi badania zostanie zalecona rozpoczęcie interwencji w ramach badania po uzyskaniu potwierdzenia prawidłowego EKG) Pacjenci zostaną zaplanowani na wizytę klinikę na wizyty kontrolne w określonych wcześniej punktach czasowych. W badaniu weźmie udział łącznie 15 osób w wieku od 5 do 21 lat. Urządzenia stymulujące użyte w tym badaniu to VitalStim 400, elektryczne stymulatory nerwowo-mięśniowe, które były używane w wielu wcześniejszych badaniach klinicznych w celu modulacji bólu i otrzymały aprobatę FDA. (2) elektrody urządzenia zostaną umieszczone w lewym obszarze szyjnym (szyi) pacjenta. Stymulator zostanie umieszczony w wygodnej pozycji, np. obok poduszki. Stymulatory są zasilane bateryjnie i umożliwiają konfigurację parametrów stymulacji dla wygody pacjenta.

Rodzice zostaną przeszkoleni, gdzie umieścić elektrody, jak zapewnić dobry kontakt elektrod ze skórą oraz jak ustawić parametry stymulacji.

Tabela 1. Zarys badania dla nVNS u pacjentów z CIDP. Pacjenci będą obserwowani przez dwa lata z nVNS jako uzupełnienie standardowej terapii IVIG. Pacjenci zostaną zweryfikowani pod kątem podanych kryteriów włączenia przed włączeniem do badania. Pomiary linii podstawowej przed dodaniem nVNS zostaną wykonane w celu określenia zmian wyników fizjologicznych i funkcjonalnych w czasie. Wszystkie procedury inne niż terapia stymulatorem nerwu błędnego w domu będą odbywać się w CHOA pod bezpośrednim nadzorem PI. Rodzice zostaną przeszkoleni, gdzie umieścić elektrody, jak zapewnić dobry kontakt elektrod ze skórą oraz jak ustawić parametry stymulacji. Pacjent nie musi mieć nikogo obok siebie podczas zabiegu stymulacji. Pod koniec dwóch lat zrozumiemy korzyści (lub nie) nVNS w CIDP i zgodność terapii nVNS u pacjentów pediatrycznych.

PROCEDURY BADANIA (*procedura eksperymentalna) Wartość wyjściowa 3 pon 6 pon 9 pon 12 pon 15 pon 18 pon 21 pon 24 pon Świadoma zgoda X Kryteria włączenia/wyłączenia X Wywiad medyczny X X X X X X X X X

*nVNS 2 razy dziennie x 60 min każdy (prowadzony i przeglądany dzienniczek) X X X X X X X X X Badanie fizykalne i neurologiczne X X X X X Oznaki funkcji życiowych X X X X X Profil cytokin X X X X X EKG X X X X X Waga R-ODS i ręczny dynamometr X X X X X Badanie przewodnictwa nerwowego X X X Zdarzenia niepożądane x X X X X X X X X Leki towarzyszące (IVIG , sterydy, PLEX) X X X X X X X X X Wizyta/kontrola telefoniczna (w celu ograniczenia wizyt osobistych w związku z pandemią COVID-19) X X X X

Cel szczegółowy 1: Kwantyfikacja zmian funkcjonalnych w badaniach przewodnictwa nerwu ruchowego, sile chwytu dłoni i ogólnej skali niepełnosprawności (R-ODS) opracowanej przez Rascha u pacjentów z CIDP otrzymujących standardowe leczenie i codzienne nVNS.

• Terapia nVNS. Terapia nVNS będzie prowadzona za pomocą ręcznego elektrycznego stymulatora nerwowo-mięśniowego (VitalStim 400). Jest bezpieczny, skuteczny w stymulacji nerwu błędnego i łatwy w użyciu przez pacjentów poza kliniką. Elektryczne stymulatory nerwowo-mięśniowe są od lat stosowane w badaniach przedklinicznych i klinicznych związanych z bólem. Pacjenci będą proszeni o dostarczanie nVNS 2 razy dziennie przez 60 minut za każdym razem przez co najmniej 5 dni w tygodniu. Częstotliwość stymulacji (liczba impulsów) i amplituda (natężenie prądu) zostaną ustawione podczas początkowej sesji w klinice i zostaną ustawione tak, aby zapobiec dyskomfortowi pacjenta lub wpłynąć na parametry krążeniowo-oddechowe. Wstępne parametry stymulacji będą oparte na wcześniejszych doniesieniach o nVNS u pacjentów. Pacjenci zostaną przeszkoleni ze wszystkich odpowiednich metod korzystania z urządzeń i poproszeni o zgłaszanie liczby wykonanych dziennych sesji terapeutycznych. Pacjenci zostaną poproszeni o kontynuowanie standardowych schematów leczenia, które w większości przypadków obejmują 3 cotygodniowe wlewy IVIG (1 g/kg), ze sterydami lub bez, oraz wymianę osocza.
• Ręczny dynamometr: W klinice pediatrycznej NM używamy ręcznego dynamometru Jamar z zakresem referencyjnym (w kilogramach i funtach) dla dzieci w wieku 5-18 lat. Mierzona byłaby siła chwytu zarówno prawej, jak i lewej ręki. W każdym rozdaniu zostanie wykorzystana najlepsza z trzech prób. Rutynowo używamy dynamometru.
• R-ODS: dwudziestoczteropunktowa skala motoryczna oparta na codziennych czynnościach z wynikiem 0-48. Skala została zaprojektowana dla dorosłych pacjentów z CIDP, jednak w oparciu o nasze doświadczenia z dziećmi skala obejmuje również dziecięcą niepełnosprawność ruchową.
• Wskaźniki NCS: Badania przewodnictwa nerwu ruchowego są dobrze tolerowane przez dzieci. Rutynowo badamy nerwy pośrodkowy, łokciowy, strzałkowy wspólny i piszczelowy po jednej stronie ciała. Latencja dystalna i załamka F, prędkość przewodzenia i amplituda zostaną zarejestrowane we wszystkich nerwach. Ponadto zostanie odnotowany spadek amplitudy ruchowej i/lub dyspersji czasowej przy stymulacji proksymalnej.

Cel szczegółowy 2: Scharakteryzowanie profili cytokin w surowicy pacjentów z CIDP otrzymujących standardowe leczenie i codzienne nVNS.

• Wykazano, że stymulacja nerwu błędnego obniża poziomy cytokin prozapalnych zarówno w badaniach na zwierzętach, jak iu ludzi już po jednej sesji. Oprócz oceny zmian funkcjonalnych u pacjentów z CIDP, określimy ilościowo poziomy cytokin prozapalnych, o których wiadomo, że są podwyższone u pacjentów z CIDP. Wykorzystany zostanie test cytokin w surowicy dostępny w laboratorium Children's Healthcare of Atlanta (https://www.testmenu.com/choa/Tests/671572). Test zawiera 13 cytokin (interleukina 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 13, 17, interleukina 1 beta, czynnik martwicy nowotworów alfa, interferon gamma, rozpuszczalny receptor interleukiny 2 (SD25)). Dostępne normatywne wartości laboratoryjne dla wyżej wymienionych cytokin zostaną porównane z wartościami badanymi CIDP. Próbki krwi będą pobierane na początku badania i podczas każdej kolejnej wizyty kontrolnej, jak pokazano w Tabeli 1 w celu profilowania poziomów cytokin w surowicy. Korelując efekty fizjologiczne (zmiany poziomu cytokin) i funkcjonalne (NCS, R-ODS, siła chwytu), opracujemy mechanistyczną podstawę tego, w jaki sposób i dlaczego nVNS przynosi korzyści pediatrycznym pacjentom z CIDP.

III. Zagrożenia CIDP u dzieci jest rzadkim schorzeniem i przebiegiem choroby, jeśli często przedłuża się z nawrotami i remisjami. Wielkość próby badanej jest niewielka, a znaczące zmiany kliniczne/biochemiczne po interwencji w populacji pacjentów z CIDP trwają miesiące lub lata. Ogólnie rzecz biorąc, ograniczenia te dotyczą większości rzadkich schorzeń nerwowo-mięśniowych u dzieci. Alternatywne podejścia obejmują porównanie badanej populacji z historycznymi kontrolami, jednak brakuje dobrze wykonanych badań historii naturalnej w pediatrycznym CIDP. Przewidujemy również wyzwania związane z przestrzeganiem zasad przez pacjentów. Monitor użytkowania na urządzeniu nVNS pozwoli nam to uwzględnić w analizie danych.

nVNS na poziomie szyi u dzieci zastosowano w wielu badaniach. Pacjenci mogą odczuwać podrażnienie w miejscu stymulacji; jednak zwykle ustępuje w ciągu 10-15 minut po stymulacji. Ponadto pacjenci mogą odczuwać bolesność szyi spowodowaną aktywacją mięśni, która ma być tymczasowa.

Rzadko opisywano zmiany EKG za pomocą nVNS. Projekt badania obejmuje regularne kontrole EKG, a jeśli zostaną zauważone jakiekolwiek zmiany lub nieprawidłowości, zostanie to uznane za poważne zdarzenie niepożądane (SAE) i doprowadzi do zaprzestania używania urządzenia przez uczestników badania. U tych pacjentów zostanie przeprowadzona wizyta kontrolna i wykonane EKG, a jeśli nieprawidłowości w EKG będą się utrzymywać, zostanie poproszona o ocenę kardiologa dziecięcego.

IV. Potencjalne korzyści Zmniejszenie ogólnoustrojowego stanu zapalnego u pacjentów z CIDP zatrzyma degradację przewodnictwa nerwu ruchowego i poprawi wyniki czynnościowe, takie jak siła chwytu dłoni/oceny niepełnosprawności. Ponadto terapia nVNS może prowadzić do znacznej redukcji kosztów leczenia i kosztów opieki zdrowotnej przez całe życie pacjentów z CIDP. Korzyści płynące z nVNS dla pacjentów zmniejszą obciążenie chorobą rodziny pacjenta poprzez ułatwienie procesu leczenia.

V. Kryteria włączenia i wyłączenia

Kryteria przyjęcia:

1. Rozpoznanie CIDP na podstawie kryteriów klinicznych/elektrofizjologicznych 2. Pacjent powinien być leczony na CIDP, w tym IVIG i/lub steroidy/wymiana osocza 3. Wiek 5-21 lat Kryteria wykluczenia

1. Pacjenci zostaną wykluczeni z badania, jeśli mają odziedziczoną polineuropatię, taką jak choroba Charcota Tootha Marie.
2. Nieprawidłowe wyjściowe EKG, choroby serca, padaczka, ciąża, stwardnienie rozsiane i cukrzyca.

VI. Proces świadomej zgody Wszyscy pacjenci pediatryczni z CIDP obserwowani w klinice nerwowo-mięśniowej będą kwalifikować się do badania. Koordynator badania lub PI skontaktuje się z tymi pacjentami i ich rodzicami i wyrazi na to zgodę. W przypadku osób starszych niż 6 lat zgoda zostanie również udokumentowana.

VII. Bezpieczeństwo danych Nadzór nad przebiegiem i bezpieczeństwem badania będzie zapewniał PI. Dr Verma będzie pełnić rolę monitora badania i będzie regularnie sprawdzać postępy badania i bezpieczeństwo pacjentów. Zostanie on powiadomiony bezpośrednio w ciągu 24 godzin o każdym zdarzeniu niepożądanym. Będzie również sprawdzał zebrane dane co 8 tygodni, aby być na bieżąco z bezpieczeństwem danych.

Zdarzenia niepożądane nie są przewidywane, ale wszelkie występujące zostaną udokumentowane i zgłoszone zgodnie z polityką i procedurami Emory IRB. Skumulowane zdarzenia niepożądane i podsumowanie postępów w badaniu zostaną przekazane IRB w czasie kontynuacji przeglądu.

PI zidentyfikuje poważne zdarzenia niepożądane (SAE). Poważne zdarzenia niepożądane będą zgłaszane do Emory IRB w ciągu 48 godzin przez PI za pośrednictwem korespondencji pisemnej i e-mailowej. Dziennik zdarzeń niepożądanych będzie przechowywany w trakcie trwania badania i zgłaszany co kwartał kierownikowi ds. bezpieczeństwa badania Emory IRB.

Wszystkie dane pacjentów będą przechowywane na zaszyfrowanym dysku twardym, do którego dostęp mają tylko członkowie wymienieni w tej aplikacji. Dane zostaną pozbawione elementów umożliwiających identyfikację poprzez odniesienie do pacjentów za pomocą przypisanych numerów identyfikacyjnych (CIDP#), dane będą przechowywane przez czas trwania badania do czasu zakończenia publikacji. Po zakończeniu dane zostaną trwale zniszczone poprzez mechaniczne zniszczenie urządzeń do przechowywania danych i zniszczenie wszelkich potencjalnych formularzy/danych w formie papierowej.

Główny badacz (PI) przeprowadzi i będzie nadzorować wszystkie oceny w okresie studiów.

Wyszkolony personel (lekarz medycyny) będzie obecny podczas przeprowadzania tego badania. W przypadku poważnego zdarzenia niepożądanego osoba zostanie osobiście oceniona przez PI w ciągu 24 godzin od wystąpienia. Zdarzenia niepożądane i zdarzenia nieprzewidziane zostaną ocenione w ciągu pięciu dni od ich wystąpienia.

Wszystkie dane uzyskane podczas badania będą traktowane jako poufne dla koordynatora badania i PI w chronionej hasłem sieci Children's Healthcare of Atlanta (CHOA) i biura badawczego w Scottish Rite Hospital

BIBLIOGRAFIA:

• Nevo Y, Pestronk A, Kornberg AJ i in. Przewlekłe zapalne neuropatie demielinizacyjne wieku dziecięcego: przebieg kliniczny i długoterminowa obserwacja. Neurologia 1996; 47(1):98-102.
• Markowitz JA, Jeste SS, Kang PB. Neurologia dziecięca: przewlekła zapalna poliradikuloneuropatia demielinizacyjna u dzieci. Neurologia 2008; 71:e74-8.
• McLeod JG, Pollard JD, Macaskill P, Mohamed A, Spring P, Khurana V. Częstość występowania przewlekłej zapalnej polineuropatii demielinizacyjnej w Nowej Południowej Walii w Australii. Ann Neurol1999; 46(6):910-3.
• McMillan HJ, Kang PB, Jones RH, Darras BT. Dziecięca przewlekła zapalna poliradikuloneuropatia demielinizacyjna: połączona analiza dużej kohorty i jedenastu opublikowanych serii. Zaburzenia nerwowo-mięśniowe 23 (2013) 103-111
• Rossignol E, D'Anjou G, Lapointe N, Haddad E, Vanasse M. Ewolucja i leczenie przewlekłej zapalnej polineuropatii dziecięcej. Pediatr Neurol 2007; 36:88-94.
• Desai J, Ramos-Platt L, Mitchell WG. Leczenie dziecięcej przewlekłej zapalnej polineuropatii demielinizacyjnej: wyzwania, kontrowersje i pytania. Ann Indian Acad Neurol 2015;18: 327-30.
• Van Nes SI, Vanhoutte EK, van Doorn PA, Hermans M, Bakkers M, Kuitwaard K, Faber CG, Merkies IS. Ogólna Skala Niepełnosprawności (R-ODS) zbudowana przez Rascha dla neuropatii obwodowych o podłożu immunologicznym. Neurologia. 2011 25 stycznia; 76(4):337-45.
• Goyal P, Verma S. Leczenie i wyniki w przewlekłej zapalnej polineuropatii demielinizacyjnej u dzieci. Roczniki Neurologii 2016; 80 (suplement 20): A75.
• Beppu M, Sawai S, Misawa S, Sogawa K, Mori M, Ishige T et al. Profile cytokin i chemokin w surowicy u pacjentów z przewlekłą zapalną polineuropatią demielinizacyjną. Journal of Neuroimmunology 2015; 279: 7-10.
• Clancy JA, Mary DA, Witte KK, Greenwood JP, Deuchars SA, Deuchars J. Nieinwazyjna stymulacja nerwu błędnego u zdrowych ludzi zmniejsza aktywność nerwów współczulnych. Stymulacja mózgu. 31 grudnia 2014;7(6):871-7.
• Patel YA, Saxena T, Bellamkonda RV, Butera RJ. Kilohercowa blokada nerwu wzmaga przeciwzapalne działanie stymulacji nerwu błędnego. Raporty naukowe. 2017;7.
• Patel YA, Butera RJ. Różnicowy blok specyficzny dla włókien przewodnictwa nerwowego w nerwach obwodowych ssaków za pomocą stymulacji elektrycznej kilohercowej. Dziennik neurofizjologii . 1 czerwca 2015;113(10):3923-9.
• On, W., Jing, X., Wang, X., Rong, P., Li, L., Shi, H., Shang, H., Wang, Y., Zhang, J. i Zhu, B., 2013. Przezskórna stymulacja nerwu błędnego uszu jako terapia uzupełniająca padaczki dziecięcej: badanie pilotażowe. Padaczka i zachowanie, 28(3), s. 343-346.
• Rong, P., Liu, A., Zhang, J., Wang, Y., He, W., Yang, A., Li, L., Ben, H., Li, L., Liu, H. and Wu, P., 2014. Przezskórna stymulacja nerwu błędnego w przypadku padaczki opornej na leczenie: randomizowana, kontrolowana próba. Nauki kliniczne, str. CS20130518.