Nicht-invasive Vagusnervstimulation (nVNS) bei pädiatrischer chronisch entzündlicher demyelinisierender Polyneuropathie (CIDP)

I. Hintergrund und Zweck Die chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) ist eine chronische immunvermittelte Erkrankung der peripheren sensorischen motorischen Nerven, die durch motorische Schwäche, Sensibilitätsverlust, Muskelschwund und Verlust der motorischen Fähigkeiten gekennzeichnet ist. Die Mehrheit der CIDP-Fälle ist idiopathisch mit schleichendem Beginn, rezidivierendem Verlauf und verlängertem (über Jahre) klinischem Verlauf. Die Inzidenz von CIDP in der pädiatrischen Population ist nicht bekannt, es handelt sich jedoch um eine seltene behandelbare Ursache für neuromuskuläre Schwäche bei Kindern. Die Behandlung von CIDP umfasst die chronische Anwendung von Steroiden, intravenösem Immunglobulin (IVIG) und selten Plasmaaustausch (PLEX). Ergebnismessungen wie vom Patienten gemeldete motorische Behinderungswerte, elektrophysiologische Parameter, funktionelle motorische Krafttests sind verfügbar, um nach Intervalländerungen zu suchen. Trotz der oben genannten Behandlungen haben die meisten Patienten eine enorme Krankheitslast. Es besteht ein Bedarf an alternativen/zusätzlichen Therapien, die chronische Entzündungen bei pädiatrischen CIDP-Patienten wirksam und sicher verringern können.

Die Vagusnervstimulation hat erhebliche wissenschaftliche und klinische Aufmerksamkeit erhalten und es wurde gezeigt, dass sie systemische Entzündungen wirksam reduziert. Ergebnisse früher klinischer Studien zur Behandlung von rheumatoider Arthritis (NCT01552538, NCT01552941, ClinicalTrials.gov) haben signifikante Vorteile für den Lebensstil und reduzierte Symptome bei RA-Patienten gezeigt. Ähnliche Vorteile von VNS wurden bei Patienten mit Morbus Crohn beobachtet (NCT02311660). In diesen Studien werden den Patienten chirurgisch ein Stimulator und Elektroden direkt am Nerv implantiert. Vorläufige Ergebnisse haben die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten gezeigt, die zuvor auf herkömmliche pharmakologische Therapien nicht ansprachen. Leider ist die chirurgische Implantation einer Vorrichtung schwierig und kostspielig.

Jüngste Untersuchungen haben unser Verständnis von nVNS erheblich erweitert. Im Vergleich zu herkömmlichen implantierten Vagusnerv-Stimulationsgeräten verwendet nVNS Elektroden, die auf der Hautoberfläche platziert werden, um den Vagusnerv zu stimulieren. Die nicht-invasive Vagusnervstimulation (nVNS) hat sich in Tier- und Menschenmodellen als vielversprechend erwiesen, um chronische Entzündungen bei mehreren Krankheitszuständen zu reduzieren. Durch die Abgabe elektrischer Impulse an der Hautoberfläche über dem Vagusnerv werden Nervenbahnen aktiviert, die an der Regulierung systemischer Entzündungen beteiligt sind. Unter Verwendung eines tragbaren Geräts wenden die Patienten mehrmals täglich kurze Stimulationsdauern an, um einen therapeutischen Nutzen zu erzielen. nVNS ist derzeit von der FDA für den klinischen Einsatz bei der Behandlung von Migräne und Cluster-Kopfschmerzen zugelassen, mit laufenden klinischen Studien zu Epilepsie und systemischen Entzündungen. Vorläufige veröffentlichte Ergebnisse haben einen signifikanten therapeutischen Nutzen für die Patienten mit minimalen Nebenwirkungen gezeigt, wie z. B. ein Gefühl von Parästhesien an der Stelle der Elektroden, das nach dem Abschalten der Stimulation nachlässt.

Hypothesen

Wir gehen davon aus, dass die nVNS-Therapie systemische Entzündungen bei CIPD-Patienten reduzieren kann, indem sie die Verschlechterung der motorischen Nervenleitung und der Griffstärke funktionell stoppt.

Die spezifischen Ziele dieses Vorschlags sind:

1. Quantifizieren Sie funktionelle Veränderungen in motorischen Nervenleitungsstudien, handgehaltener Griffstärke und Rash-built Overall Disability Scale (R-ODS) bei CIDP-Patienten, die eine Standardbehandlung und tägliche nVNS erhalten.
2. Charakterisieren Sie Änderungen der Zytokinprofile im Serum bei Patienten, die eine Standardbehandlung und tägliches nVNS erhalten.

Wir gehen davon aus, dass wir nach der nVNS-Therapie eine Verringerung der TNF-α-Spiegel im Serum beobachten werden, was mit zuvor veröffentlichten klinischen Ergebnissen übereinstimmt. Die Serum-Zytokinspiegel werden pro Patient statistisch analysiert, wobei die Grundlinienmessungen jedes Patienten zum Vergleich herangezogen werden. wird verwendet, um statistisch signifikante Unterschiede zwischen nachfolgenden Serumzytokinprofilen für die gesamte Patientenpopulation und NCS-Metriken zu bestimmen. Der Korrelationskoeffizient von Pearson wird verwendet, um die Beziehung zwischen Änderungen der Zytokinspiegel im Serum und NCS-Metriken zu verstehen. Der Korrelationskoeffizient nach Pearson wird auch verwendet, um die Beziehung zwischen der Anzahl der Therapiesitzungen (wie vom Patienten angegeben) und den Zytokinspiegeln im Serum zu beurteilen.

II. Zusammenfassung der Verfahren Alle vorgeschlagenen Studien werden bei Children's Healthcare of Atlanta (Atlanta, GA) für eine Gesamtdauer von 24 Monaten durchgeführt. Die Genehmigung des Prüfungsausschusses der örtlichen Institution würde vor der Studie eingeholt. Die folgende Tabelle (Tabelle 1) gibt einen Überblick über den Zeitplan und die spezifischen Aufgaben, die bei jedem Besuch zu erledigen sind. Die Baseline stellt den ersten Besuch dar, nachdem der Patient gescreent wurde und die Einschlusskriterien erfüllt (die EKG-Ergebnisse können 24 bis 48 Stunden dauern, und der Studienteilnehmer wird angewiesen, mit der Studienintervention zu beginnen, sobald die Bestätigung eines normalen EKGs vorliegt). Der Besuch der Patienten wird geplant die Klinik für Nachsorgeuntersuchungen zu den angezeigten voreingestellten Zeitpunkten. Insgesamt werden 15 Probanden im Alter von 5 bis 21 Jahren in die Studie aufgenommen. Die in dieser Studie verwendeten Stimulationsgeräte sind VitalStim 400, elektrische neuromuskuläre Stimulatoren, die in mehreren früheren klinischen Studien zur Schmerzmodulation eingesetzt wurden und die FDA-Zulassung erhalten haben. Die (2) Elektroden für das Gerät werden auf der linken Halsregion der Testperson platziert. Der Stimulator wird in einer bequemen Position platziert, z. B. neben dem Kissen. Die Stimulatoren sind batteriebetrieben und ermöglichen eine Konfiguration der Stimulationsparameter zum Komfort des Patienten.

Die Eltern werden darin geschult, wo Elektroden platziert werden, wie sie sicherstellen, dass die Elektroden einen guten Kontakt mit der Haut haben, und wie die Stimulationsparameter eingestellt werden.

Tabelle 1. Studienskizze für nVNS bei CIDP-Patienten. Die Patienten werden zwei Jahre lang mit nVNS als Zusatz zur Standard-IVIG-Therapie nachbeobachtet. Die Patienten werden vor der Aufnahme in die Studie anhand der angegebenen Einschlusskriterien validiert. Baseline-Messungen vor dem Hinzufügen von nVNS werden durchgeführt, um die Veränderung der physiologischen und funktionellen Ergebnisse im Laufe der Zeit zu bestimmen. Alle Verfahren außer der In-Home-Vagusnervstimulationstherapie werden bei CHOA unter der direkten Anleitung des PI durchgeführt. Die Eltern werden darin geschult, wo Elektroden platziert werden, wie sie sicherstellen, dass die Elektroden einen guten Kontakt mit der Haut haben, und wie die Stimulationsparameter eingestellt werden. Der Patient muss während des Stimulationsverfahrens niemanden bei sich haben. Am Ende von zwei Jahren werden wir die Vorteile (oder nicht) von nVNS bei CIDP und die Compliance von nVNS-Therapien bei pädiatrischen Patienten verstehen.

STUDIENVERFAHREN (*experimentelles Verfahren) Baseline 3 Mo 6 Mo 9 Mo 12 Mo 15 Mo 18 Mo 21 Mo 24 Mo Einverständniserklärung X Einschluss-/Ausschlusskriterien X Anamnese X X X X X X X X X

*nVNS 2-mal täglich x 60 Minuten (Logbuch geführt und überprüft) X X X X X X X X X Körperliche und neurologische Untersuchung X X X X X Vitalzeichen X X X X X Zytokinprofil X X X X X EKG X X X X X R-ODS-Skala und tragbares Dynamometer X X X X X Nervenleitungsstudie X X X Nebenwirkungen x X X X X X X X X Begleitmedikationen (IVIG , Steroide, PLEX) X X X X X X X X X Telefonischer Besuch/ Kontrolle (um persönliche Besuche aufgrund der COVID-19-Pandemie einzuschränken) X X X X

Spezifisches Ziel 1: Quantifizierung funktioneller Veränderungen in motorischen Nervenleitungsstudien, handgehaltener Griffstärke und Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS) bei CIDP-Patienten, die eine Standardbehandlung und tägliche nVNS erhalten.

• nVNS-Therapie. Die nVNS-Therapie wird mit einem tragbaren elektrischen neuromuskulären Stimulator (VitalStim 400) durchgeführt. Es ist sicher, effektiv bei der Stimulation des Vagusnervs und von Patienten außerhalb der Klinik einfach anzuwenden. Elektrische neuromuskuläre Stimulatorgeräte werden seit Jahren in der schmerzbezogenen präklinischen und klinischen Forschung eingesetzt. Die Patienten werden aufgefordert, nVNS zweimal täglich für jeweils 60 Minuten an mindestens 5 Tagen pro Woche abzugeben. Die Stimulationsfrequenz (Anzahl der Impulse) und Amplitude (Stromstärke) werden während der anfänglichen Baseline-Sitzung in der Klinik eingestellt und so eingestellt, dass Unbehagen für den Patienten vermieden oder die kardiorespiratorischen Parameter beeinflusst werden. Die anfänglichen Stimulationsparameter richten sich nach früheren Berichten über nVNS bei Patienten. Die Patienten werden in allen geeigneten Methoden zur Verwendung der Geräte geschult und gebeten, die Anzahl der täglich abgeschlossenen Therapiesitzungen anzugeben. Die Patienten werden gebeten, ihre Standardmedikation fortzusetzen, die in den meisten Fällen 3 wöchentliche IVIG-Infusionen (1 g/kg) mit oder ohne Steroide und Plasmaaustausch umfasst.
• Handheld-Dynamometer: In der pädiatrischen NM-Klinik verwenden wir ein Jamar-Handdynamometer mit Referenzbereich (in Kilogramm und Pfund) für Kinder im Alter von 5 bis 18 Jahren. Die Griffstärke sowohl der rechten als auch der linken Hand würde gemessen. Der beste der drei Versuche wird in jeder Hand verwendet. Wir verwenden routinemäßig Dynamometer.
• R-ODS: Motorische Skala mit 24 Items basierend auf alltäglichen Aktivitäten mit einer Punktzahl von 0-48. Die Skala wurde für erwachsene CIDP-Probanden entwickelt, basierend auf unserer Erfahrung mit Kindern erfasst die Skala jedoch auch pädiatrische motorische Behinderungen.
• NCS-Metriken: Studien zur motorischen Nervenleitung werden von Kindern gut vertragen. Wir untersuchen routinemäßig die N. medianus, ulnaris, N. fibularis communis und tibialis auf einer Seite des Körpers. Distale und F-Wellen-Latenz, Leitungsgeschwindigkeit und -amplitude werden in allen Nerven aufgezeichnet. Außerdem wird ein Abfall der motorischen Amplitude und/oder zeitliche Streuung bei der proximalen Stimulation festgestellt.

Spezifisches Ziel 2: Charakterisierung von Serumzytokinprofilen bei CIDP-Patienten, die eine Standardbehandlung und tägliche nVNS erhalten.

• Es wurde gezeigt, dass die Stimulation des Vagusnervs die entzündungsfördernden Zytokinspiegel sowohl in Tier- als auch in Humanstudien bereits nach einer Sitzung senkt. Zusätzlich zur Bewertung funktioneller Veränderungen bei CIDP-Patienten werden wir die entzündungsfördernden Zytokinspiegel quantifizieren, von denen bekannt ist, dass sie bei CIDP-Patienten erhöht sind. Es wird ein Serum-Zytokin-Assay verwendet, der im Labor Children's Healthcare of Atlanta erhältlich ist (https://www.testmenu.com/choa/Tests/671572). Der Assay enthält 13 Zytokine (Interleukin 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 13, 17, Interleukin 1 beta, Tumornekrosefaktor alpha, Interferon gamma, Interleukin 2 Rezeptor (SD25) löslich). Verfügbare normative Laborwerte für die oben genannten Zytokine werden mit den CIDP-Probandenwerten verglichen. Blutproben werden zu Studienbeginn und bei jedem nachfolgenden Folgebesuch entnommen, wie in Tabelle 1 gezeigt, um ein Profil der Zytokinspiegel im Serum zu erstellen. Durch Korrelation von physiologischen (Änderungen der Zytokinspiegel) und funktionellen Wirkungen (NCS, R-ODS, Griffstärke) werden wir eine mechanistische Grundlage dafür entwickeln, wie und warum nVNS pädiatrischen CIDP-Patienten zugute kommt.

III. Risiken Pädiatrisches CIDP ist eine seltene Erkrankung und ein Krankheitsverlauf, der häufig mit Rückfällen und Remissionen verlängert wird. Die Stichprobengröße des Subjekts ist klein, und bedeutsame klinische/biochemische Veränderungen nach einem Eingriff in eine CIDP-Patientenpopulation dauern Monate bis Jahre. Im Allgemeinen gelten diese Einschränkungen für die meisten seltenen pädiatrischen neuromuskulären Erkrankungen. Alternative Ansätze umfassen den Vergleich der Studienpopulation mit historischen Kontrollen, es fehlen jedoch gut durchgeführte naturkundliche Studien zur pädiatrischen CIDP. Wir erwarten auch Herausforderungen bei der Patienten-Compliance. Der Nutzungsmonitor auf dem nVNS-Gerät ermöglicht es uns, dies bei der Datenanalyse zu berücksichtigen.

nVNS auf der Höhe des Halses bei Kindern wurde in mehreren Studien verwendet. Patienten können an der Stimulationsstelle Reizungen verspüren; dies lässt jedoch typischerweise innerhalb von 10–15 Minuten nach der Stimulation nach. Darüber hinaus können Patienten aufgrund der Aktivierung von Muskeln Schmerzen im Nacken verspüren, die voraussichtlich vorübergehend sind.

Selten wurden EKG-Veränderungen mit nVNS beschrieben. Das Studiendesign umfasst regelmäßige EKG-Kontrollen, und wenn Veränderungen oder Anomalien festgestellt werden, wird dies als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) gewertet und führt zur Beendigung der Verwendung des Geräts bei den Studienteilnehmern. Für diese Probanden wird ein Nachsorgebesuch und ein EKG durchgeführt, und wenn EKG-Anomalien bestehen bleiben, wird eine pädiatrische kardiologische Untersuchung angefordert.

IV. Potenzielle Vorteile Die Verringerung der systemischen Entzündung bei CIDP-Patienten wird die Verschlechterung der motorischen Nervenleitung stoppen und die funktionellen Ergebnisse wie Handgriffstärke/Behinderungs-Scores verbessern. Darüber hinaus kann die nVNS-Therapie zu erheblichen Kostensenkungen bei der Behandlung und den lebenslangen Gesundheitskosten von CIDP-Patienten führen. Die Vorteile von nVNS für Patienten werden auch die Krankheitslast für die Familie des Patienten reduzieren, indem der Behandlungsprozess erleichtert wird.

V. Einschluss- und Ausschlusskriterien

Einschlusskriterien:

1. CIDP-Diagnose basierend auf klinischen/elektrophysiologischen Kriterien 2. Patient sollte wegen CIDP behandelt werden, einschließlich IVIG und/oder Steroiden/Plasmaaustausch 3. 5-21 Jahre alt Ausschlusskriterien

1. Patienten mit erblicher Polyneuropathie, wie z. B. der Charcot-Tooth-Marie-Krankheit, werden von der Studie ausgeschlossen.
2. Anormales Ausgangs-EKG, Herzerkrankungen, Epilepsie, Schwangerschaft, Multiple Sklerose und Diabetes mellitus.

VI. Prozess der informierten Zustimmung Alle pädiatrischen CIDP-Patienten, die in einer neuromuskulären Klinik behandelt werden, wären für die Studie geeignet. Der Studienkoordinator oder PI wird sich an diese Patienten und ihre Eltern wenden und ihnen zustimmen. Bei Probanden über 6 Jahren wird zusätzlich die Zustimmung dokumentiert.

VII. Datensicherheit Die Überwachung des Fortschritts und der Sicherheit der Studie erfolgt durch den PI. Dr. Verma wird als Studienmonitor fungieren und den Studienfortschritt und die Patientensicherheit regelmäßig überprüfen. Er wird innerhalb von 24 Stunden direkt über ein unerwünschtes Ereignis benachrichtigt. Er wird außerdem alle 8 Wochen die gesammelten Daten überprüfen, um die Datensicherheit im Auge zu behalten.

Unerwünschte Ereignisse werden nicht erwartet, aber alle auftretenden Ereignisse werden gemäß den Richtlinien und Verfahren von Emory IRB dokumentiert und gemeldet. Kumulative unerwünschte Ereignisse und eine Zusammenfassung des Studienfortschritts werden dem IRB zum Zeitpunkt der Fortsetzung der Überprüfung mitgeteilt.

Der PI identifiziert schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden dem Emory IRB innerhalb von 48 Stunden vom PI schriftlich und per E-Mail gemeldet. Während die Studie läuft, wird ein Protokoll der unerwünschten Ereignisse geführt und vierteljährlich an den Emory IRB-Studiensicherheitsbeauftragten gemeldet.

Alle Patientendaten werden auf einer verschlüsselten Festplatte aufbewahrt, auf die nur die in diesem Antrag aufgeführten Mitglieder Zugriff haben. Die Daten werden anonymisiert, indem sie den Patienten durch zugewiesene ID-Nummern (CIDP#) zugeordnet werden, die Daten werden für die Dauer der Studie aufbewahrt, bis die Veröffentlichungen abgeschlossen sind. Nach Fertigstellung werden die Daten dauerhaft vernichtet, indem die Datenspeichergeräte mechanisch zerstört und alle potenziellen papierbasierten Formulare/Daten geschreddert werden.

Der Hauptprüfer (PI) wird alle Auswertungen während der Studiendauer durchführen und überwachen.

Geschultes Personal (M.D.'s) wird während der Durchführung dieser Studie anwesend sein. Im Falle eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses wird der Proband innerhalb von 24 Stunden nach dem Auftreten vom PI persönlich untersucht. Unerwünschte Ereignisse und unvorhergesehene Ereignisse werden innerhalb von fünf Tagen nach ihrem Auftreten bewertet.

Alle während der Studie erhaltenen Daten werden mit dem Studienkoordinator und PI des passwortgeschützten Netzwerks Children's Healthcare of Atlanta (CHOA) und dem Forschungsbüro des Scottish Rite Hospital vertraulich behandelt

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