Estimulación no invasiva del nervio vago (nVNS) en polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica pediátrica (CIDP)

I. Antecedentes y propósito La polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP) es una enfermedad crónica inmunomediada de los nervios motores sensoriales periféricos caracterizada por debilidad motora, pérdida sensorial, atrofia muscular y pérdida de la capacidad motora. La mayoría de los casos de CIDP son idiopáticos con inicio insidioso, curso remitente recurrente y curso clínico prolongado (durante años). Se desconoce la incidencia de CIDP en la población pediátrica, sin embargo, es una causa tratable rara de debilidad neuromuscular en niños. El tratamiento de CIDP implica el uso crónico de esteroides, inmunoglobulina intravenosa (IVIG) y, rara vez, plasmaféresis (PLEX). Las medidas de resultado, como las puntuaciones de discapacidad motora informadas por el paciente, los parámetros electrofisiológicos y las pruebas de fuerza motora funcional, están disponibles para buscar cambios en el intervalo. A pesar de los tratamientos mencionados anteriormente, la mayoría de los pacientes tienen una enorme carga de enfermedad. Existe la necesidad de terapias alternativas/complementarias que puedan disminuir la inflamación crónica de manera efectiva y segura en pacientes pediátricos con CIDP.

La estimulación del nervio vago ha recibido una importante atención científica y clínica y se ha demostrado que reduce eficazmente la inflamación sistémica. Resultados de los primeros ensayos clínicos para el tratamiento de la artritis reumatoide (NCT01552538, NCT01552941, ClinicalTrials.gov) han demostrado beneficios significativos en el estilo de vida y reducción de los síntomas en pacientes con AR. Se han observado beneficios similares de VNS en pacientes con enfermedad de Crohn (NCT02311660). En estos estudios, a los pacientes se les implanta quirúrgicamente un estimulador y electrodos directamente en el nervio. Los resultados preliminares han demostrado seguridad y eficacia en pacientes que anteriormente no respondían a las terapias farmacológicas tradicionales. Desafortunadamente, la implantación quirúrgica de un dispositivo es difícil y costosa.

Investigaciones recientes han aumentado significativamente nuestra comprensión de nVNS. En comparación con los dispositivos de estimulación del nervio vago implantados tradicionales, nVNS utiliza electrodos colocados en la superficie de la piel para estimular el nervio vago. La estimulación no invasiva del nervio vago (nVNS) se ha mostrado prometedora en modelos animales y humanos para reducir la inflamación crónica en múltiples estados de enfermedad. Al administrar pulsos eléctricos en la superficie de la piel por encima del nervio vago, se activan las vías neuronales involucradas en la regulación de la inflamación sistémica. Usando un dispositivo portátil, los pacientes aplican breves duraciones de estimulación varias veces al día para lograr un beneficio terapéutico. nVNS actualmente está aprobado por la FDA para uso clínico en el tratamiento de migrañas y dolores de cabeza en brotes, con estudios clínicos en curso sobre epilepsia e inflamación sistémica. Los resultados preliminares publicados han demostrado un beneficio terapéutico significativo para los pacientes con efectos secundarios mínimos, como una sensación de parestesia en el sitio de los electrodos que desaparece después de apagar la estimulación.

Hipótesis

Presumimos que la terapia nVNS puede reducir la inflamación sistémica en pacientes con CIPD, deteniendo funcionalmente la degradación de la conducción nerviosa motora y la fuerza de agarre de la mano.

Los objetivos específicos de esta propuesta son:

1. Cuantifique los cambios funcionales en los estudios de conducción nerviosa motora, la fuerza de agarre manual y la Escala de discapacidad general construida por erupción (R-ODS) en pacientes con CIDP que reciben tratamiento estándar de atención y nVNS diarios.
2. Caracterice los cambios en los perfiles de citoquinas séricas en pacientes que reciben tratamiento estándar y nVNS diario.

Anticipamos observar una reducción en los niveles séricos de TNF-α después de la terapia con nVNS, en consonancia con los resultados clínicos publicados anteriormente. Los niveles de citoquinas en suero se analizarán estadísticamente por paciente, y las mediciones de referencia de cada paciente se utilizarán para la comparación. se utilizará para determinar las diferencias estadísticamente significativas entre los perfiles de citocinas séricas posteriores para toda la población de pacientes y las métricas de NCS. El coeficiente de correlación de Pearson se utilizará para comprender la relación entre los cambios en los niveles de citoquinas séricas y las métricas de NCS. El coeficiente de correlación de Pearson también se utilizará para evaluar la relación entre el número de sesiones de terapia (según lo informado por el paciente) y los niveles de citoquinas en suero.

II. Resumen de procedimientos Todos los estudios propuestos se llevarán a cabo en Children's Healthcare of Atlanta (Atlanta, GA) por una duración total de 24 meses. La aprobación de la junta de revisión de la institución local se obtendría antes del estudio. La siguiente tabla (Tabla 1) proporciona una descripción general del cronograma y las tareas específicas que se deben completar en cada visita. La línea de base representa la visita inicial después de que el paciente haya sido evaluado y cumpla con los criterios de inclusión (los resultados del EKG pueden demorar entre 24 y 48 horas y se recomendará al participante del estudio que comience la intervención del estudio una vez que se obtenga la confirmación del EKG normal) Se programará la visita de los pacientes la clínica para visitas de seguimiento en los puntos de tiempo preestablecidos que se muestran. Se incluirán en el estudio un total de 15 sujetos, de 5 a 21 años de edad. Los dispositivos de estimulación utilizados en este estudio son estimuladores neuromusculares eléctricos VitalStim 400, que se han utilizado en múltiples estudios clínicos previos para la modulación del dolor y han recibido la aprobación de la FDA. Los (2) electrodos para el dispositivo se colocarán en la región cervical (cuello) izquierda del sujeto. El estimulador se colocará en una posición cómoda, como al lado de la almohada. Los estimuladores funcionan con batería y permiten configurar los parámetros de estimulación a la comodidad del paciente.

Los padres recibirán capacitación sobre dónde colocar los electrodos, cómo asegurarse de que los electrodos hagan un buen contacto con la piel y cómo configurar los parámetros de estimulación.

Tabla 1. Esquema de estudio para nVNS en pacientes CIDP. Los pacientes serán seguidos durante dos años con nVNS como complemento de la terapia IVIG estándar. Los pacientes serán validados contra los criterios de inclusión establecidos antes de la inscripción en el estudio. Se tomarán medidas de referencia antes de agregar nVNS para determinar el cambio en los resultados fisiológicos y funcionales a lo largo del tiempo. Todos los procedimientos que no sean la terapia con estimulador del nervio vago en el hogar se llevarán a cabo en CHOA bajo la guía directa del PI. Los padres recibirán capacitación sobre dónde colocar los electrodos, cómo asegurarse de que los electrodos hagan un buen contacto con la piel y cómo configurar los parámetros de estimulación. No se requiere que el paciente tenga a nadie sentado con él durante el procedimiento de estimulación. Al cabo de dos años, comprenderemos los beneficios (o no) de la nVNS en la CIDP y el cumplimiento de las terapias con nVNS en pacientes pediátricos.

PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO (*procedimiento experimental) Línea base 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses 15 meses 18 meses 21 meses 24 meses Consentimiento informado X Criterios de inclusión/exclusión X Historia clínica X X X X X X X X X

*nVNS 2 veces al día x 60 minutos cada uno (libro de registro mantenido y revisado) X X X X X X X X X Examen físico y neurológico X X X X X Signos vitales X X X X X Perfil de citoquinas X X X X X EKG X X X X X Balanza R-ODS y dinamómetro portátil X X X X X Estudio de conducción nerviosa X X X Eventos adversos x X X X X X X X X Medicamentos concomitantes (IVIG , esteroides, PLEX) X X X X X X X X X Visita/control telefónico (para limitar las visitas en persona debido a la pandemia de COVID-19) X X X X

Objetivo específico 1: cuantificar los cambios funcionales en los estudios de conducción nerviosa motora, la fuerza de prensión manual y la escala de discapacidad general construida por Rasch (R-ODS) en pacientes con CIDP que reciben tratamiento estándar de atención y nVNS diarios.

• Terapia nVNS. La terapia nVNS se administrará mediante un dispositivo estimulador neuromuscular eléctrico portátil (VitalStim 400). Es seguro, eficaz para estimular el nervio vago y fácil de usar por los pacientes fuera de la clínica. Los dispositivos estimuladores neuromusculares eléctricos se han utilizado durante años en investigaciones preclínicas y clínicas relacionadas con el dolor. Se solicitará a los pacientes que administren nVNS 2 veces al día durante 60 minutos cada vez durante al menos 5 días a la semana. La frecuencia de estimulación (número de pulsos) y la amplitud (cantidad de corriente) se establecerán durante la sesión de referencia inicial en la clínica y se establecerán para evitar molestias al paciente o afectar los parámetros cardiorrespiratorios. Los parámetros de estimulación inicial se guiarán por informes previos de nVNS en pacientes. Los pacientes recibirán capacitación sobre todos los métodos apropiados para usar los dispositivos y se les pedirá que informen la cantidad de sesiones de terapia diarias completadas. Se pedirá a los pacientes que continúen con sus regímenes de medicación estándar que incluyen, en la mayoría de los casos, 3 infusiones semanales de IVIG (1 g/kg), con o sin esteroides y plasmaféresis.
• Dinamómetro de mano: En la clínica pediátrica de NM usamos un dinamómetro de mano Jamar con rango de referencia (en kilogramos y libras) para niños de 5 a 18 años. Se mediría la fuerza de prensión de la mano derecha e izquierda. Se utilizará el mejor de los tres intentos en cada mano. Rutinariamente usamos dinamómetro.
• R-ODS: escala motora de veinticuatro ítems basada en las actividades cotidianas con una puntuación de 0-48. La escala fue diseñada para sujetos adultos con CIDP; sin embargo, según nuestra experiencia en niños, la escala también captura la discapacidad motora pediátrica.
• Métricas NCS: Los estudios de conducción nerviosa motora son bien tolerados en niños. Rutinariamente estudiamos los nervios mediano, cubital, fibular común y tibial de un lado del cuerpo. La latencia distal y de onda F, la velocidad de conducción y la amplitud se registrarán en todos los nervios. Además, se observará una caída en la amplitud motora y/o la dispersión temporal en la estimulación proximal.

Objetivo específico 2: Caracterizar los perfiles de citocinas séricas en pacientes con CIDP que reciben tratamiento estándar y nVNS diarios.

• Se ha demostrado que la estimulación del nervio vago reduce los niveles de citocinas proinflamatorias en investigaciones con animales y humanos justo después de una sesión. Además de evaluar los cambios funcionales en los pacientes con CIDP, cuantificaremos los niveles de citocinas proinflamatorias que se sabe que están elevados en los pacientes con CIDP. Se utilizará el ensayo de citoquinas en suero disponible en el laboratorio Children's Healthcare of Atlanta (https://www.testmenu.com/choa/Tests/671572). El ensayo contiene 13 citocinas (interleucina 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 13, 17, interleucina 1 beta, factor de necrosis tumoral alfa, interferón gamma, receptor de interleucina 2 (SD25) soluble). Los valores de laboratorio normativos disponibles para las citocinas mencionadas anteriormente se compararán con los valores de sujetos de CIDP. Se recolectarán muestras de sangre al inicio del estudio y en cada visita de seguimiento posterior, como se muestra en la Tabla 1, para obtener perfiles de los niveles de citoquinas en suero. Al correlacionar los efectos fisiológicos (cambios en los niveles de citoquinas) y funcionales (NCS, R-ODS, fuerza de agarre), desarrollaremos una base mecánica de cómo y por qué nVNS beneficia a los pacientes pediátricos con CIDP.

tercero Riesgos La CIDP pediátrica es una afección y un curso de enfermedad raros, si a menudo se prolonga con recaídas y remisiones. El tamaño de la muestra del sujeto es pequeño y los cambios clínicos/bioquímicos significativos después de una intervención en la población de pacientes con CIDP tardan de meses a años. En general, estas limitaciones son válidas para la mayoría de las enfermedades neuromusculares pediátricas raras. Los enfoques alternativos incluyen la comparación de la población de estudio con controles históricos; sin embargo, faltan estudios de historia natural bien realizados en la PDIC pediátrica. También anticipamos los desafíos de cumplimiento del paciente. El monitor de uso en el dispositivo nVNS nos permitirá tenerlo en cuenta en el análisis de datos.

La nVNS a nivel del cuello en niños se ha utilizado en múltiples estudios. Los pacientes pueden experimentar irritación en el sitio de estimulación; sin embargo, esto generalmente desaparece dentro de los 10 a 15 minutos posteriores a la estimulación. Además, los pacientes pueden experimentar dolor en el cuello debido a la activación de los músculos, que se espera que sea temporal.

En raras ocasiones, se han descrito cambios en el EKG con nVNS. El diseño del estudio incluye controles regulares de EKG y, si se observan cambios o anomalías, se considerará un evento adverso grave (SAE) y conducirá a la interrupción del uso del dispositivo en los participantes del estudio. Se realizará una visita de seguimiento y un EKG para estos sujetos y, si persisten las anomalías del EKG, se solicitará una evaluación de Cardiología pediátrica.

IV. Beneficios potenciales La reducción de la inflamación sistémica en pacientes con CIDP detendrá la degradación de las conducciones nerviosas motoras y mejorará los resultados funcionales, como las puntuaciones de discapacidad/fuerza de prensión manual. Además, la terapia nVNS puede conducir a reducciones significativas de costos en el tratamiento y los costos de atención médica de por vida de los pacientes con CIDP. Los beneficios de nVNS para los pacientes también reducirán la carga de la enfermedad en la familia del paciente al facilitar el proceso de tratamiento.

V. Criterios de inclusión y exclusión

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de CIDP basado en criterios clínicos/electrofisiológicos 2. El paciente debe estar en tratamiento para CIDP incluyendo IVIG y/o esteroides/recambio plasmático 3. 5-21 años de edad Criterios de exclusión

1. Los pacientes serán excluidos del estudio si tienen polineuropatía hereditaria, como la enfermedad de Charcot Tooth Marie.
2. EKG basal anormal, enfermedad cardiaca, epilepsia, embarazo, esclerosis múltiple y diabetes mellitus.

VI. Proceso de consentimiento informado Todos los pacientes pediátricos con CIDP seguidos en una clínica neuromuscular serían elegibles para el estudio. El coordinador del estudio o IP se acercará y dará su consentimiento a estos pacientes y sus padres. Para los sujetos mayores de 6 años, también se documentará el asentimiento.

VIII. Seguridad de los datos El IP supervisará el progreso y la seguridad del ensayo. El Dr. Verma actuará como monitor del estudio y verificará el progreso del estudio y la seguridad del paciente con regularidad. Se le notificará directamente dentro de las 24 horas de cualquier evento adverso. También verificará los datos recopilados cada 8 semanas para mantenerse al tanto de la seguridad de los datos.

No se anticipan eventos adversos, pero cualquier evento que ocurra se documentará e informará de acuerdo con las políticas y procedimientos del IRB de Emory. Los eventos adversos acumulativos y el resumen del progreso del estudio se comunicarán al IRB en el momento de continuar con la revisión.

El PI identificará eventos adversos graves (SAE). Los eventos adversos graves serán informados al IRB de Emory dentro de las 48 horas por el PI a través de una correspondencia escrita y por correo electrónico. Se mantendrá un registro de los eventos adversos mientras el estudio esté en curso y se informará trimestralmente al responsable de seguridad del estudio del IRB de Emory.

Todos los datos de los pacientes se mantendrán en un disco duro encriptado con acceso solo para los miembros que figuran en esta solicitud. Los datos se desidentificarán refiriéndose a los pacientes a través de números de identificación asignados (CIDP#), los datos se conservarán durante la duración del estudio hasta que se completen las publicaciones. Una vez completados, los datos se destruirán de forma permanente destruyendo mecánicamente los dispositivos de almacenamiento de datos y triturando cualquier posible formulario/dato en papel.

El investigador principal (PI) realizará y supervisará todas las evaluaciones durante el período de estudio.

Personal capacitado (M.D.) estará presente durante la realización de este estudio. En caso de evento adverso grave el sujeto será evaluado personalmente por el IP dentro de las 24 horas de ocurrido. Los eventos adversos y los eventos no anticipados se evaluarán dentro de los cinco días posteriores a la ocurrencia.

Todos los datos obtenidos durante el estudio se mantendrán confidenciales con el coordinador del estudio y la IP en la red y la oficina de investigación protegidas por contraseña de Children's Healthcare of Atlanta (CHOA) en el Scottish Rite Hospital.

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