Stimolazione del nervo vago non invasiva (nVNS) nella polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica pediatrica (CIDP)

I. Contesto e Scopo La polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) è una malattia immuno-mediata cronica dei nervi motori sensoriali periferici caratterizzata da debolezza motoria, perdita sensoriale, deperimento muscolare e perdita della capacità motoria. La maggior parte dei casi di CIDP è idiopatica con esordio insidioso, decorso recidivante remittente e decorso clinico prolungato (oltre anni). L'incidenza della CIDP non è nota nella popolazione pediatrica, tuttavia è una rara causa trattabile di debolezza neuromuscolare nei bambini. Il trattamento della CIDP comporta l'uso cronico di steroidi, immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) e raramente plasmaferesi (PLEX). Sono disponibili misure di esito come punteggi di disabilità motoria riferiti dal paziente, parametri elettrofisiologici, test di forza motoria funzionale per cercare il cambiamento di intervallo. Nonostante i trattamenti sopra menzionati, la maggior parte dei pazienti ha un enorme carico di malattia. Vi è la necessità di terapie alternative/aggiuntive che possano ridurre l'infiammazione cronica in modo efficace e sicuro nei pazienti pediatrici con CIDP.

La stimolazione del nervo vago ha ricevuto una significativa attenzione scientifica e clinica e ha dimostrato di ridurre efficacemente l'infiammazione sistemica. Risultati dei primi studi clinici per il trattamento dell'artrite reumatoide (NCT01552538, NCT01552941, ClinicalTrials.gov) hanno dimostrato significativi benefici per lo stile di vita e riduzione dei sintomi nei pazienti affetti da artrite reumatoide. Benefici simili della VNS sono stati osservati nei pazienti affetti da Crohn (NCT02311660). In questi studi, ai pazienti viene impiantato chirurgicamente uno stimolatore ed elettrodi direttamente sul nervo. I risultati preliminari hanno dimostrato sicurezza ed efficacia in pazienti che in precedenza non rispondevano alle terapie farmacologiche tradizionali. Sfortunatamente, l'impianto chirurgico di un dispositivo è difficile e costoso.

Recenti indagini hanno notevolmente aumentato la nostra comprensione di nVNS. Rispetto ai tradizionali dispositivi di stimolazione del nervo vago impiantati, nVNS utilizza elettrodi posizionati sulla superficie della pelle per stimolare il nervo vago. La stimolazione del nervo vago non invasiva (nVNS) ha mostrato risultati promettenti in modelli animali e umani per ridurre l'infiammazione cronica in più stati patologici. Fornendo impulsi elettrici sulla superficie della pelle sopra il nervo vago, vengono attivati ​​i percorsi neurali coinvolti nella regolazione dell'infiammazione sistemica. Utilizzando un dispositivo portatile, i pazienti applicano brevi periodi di stimolazione più volte al giorno per ottenere benefici terapeutici. nVNS è attualmente approvato dalla FDA per l'uso clinico nel trattamento dell'emicrania e della cefalea a grappolo, con studi clinici in corso sull'epilessia e l'infiammazione sistemica. I risultati preliminari pubblicati hanno dimostrato un significativo beneficio terapeutico per i pazienti con effetti collaterali minimi come una sensazione di parestesia nel sito degli elettrodi che si attenua dopo aver disattivato la stimolazione.

Ipotesi

Ipotizziamo che la terapia nVNS possa ridurre l'infiammazione sistemica nei pazienti con CIPD, arrestando funzionalmente il degrado della conduzione nervosa motoria e della forza di presa della mano.

Gli obiettivi specifici di questa proposta sono:

1. Quantificare i cambiamenti funzionali negli studi sulla conduzione nervosa motoria, sulla forza di presa manuale e sulla scala di disabilità globale costruita da Rash (R-ODS) nei pazienti CIDP che ricevono un trattamento standard di cura e nVNS quotidiano.
2. Caratterizzare i cambiamenti nei profili delle citochine sieriche nei pazienti che ricevono un trattamento standard di cura e nVNS giornaliero.

Prevediamo di osservare una riduzione dei livelli sierici di TNF-α dopo la terapia con nVNS, coerente con i risultati clinici precedentemente pubblicati. I livelli sierici di citochine saranno analizzati statisticamente per paziente, con le misurazioni basali di ciascun paziente utilizzate per il confronto. verrà utilizzato per determinare differenze statisticamente significative tra i successivi profili di citochine sieriche per l'intera popolazione di pazienti e le metriche NCS. Il coefficiente di correlazione di Pearson verrà utilizzato per comprendere la relazione tra i cambiamenti nei livelli sierici di citochine e le metriche NCS. Il coefficiente di correlazione di Pearson sarà utilizzato anche per valutare la relazione tra numero di sedute terapeutiche (come riportato dal paziente) e livelli sierici di citochine.

II. Sintesi delle procedure Tutti gli studi proposti saranno condotti presso il Children's Healthcare di Atlanta (Atlanta, GA) per una durata totale di 24 mesi. L'approvazione del comitato di revisione dell'istituto locale sarebbe stata ottenuta prima dello studio. La tabella seguente (Tabella 1) fornisce una panoramica della tempistica e delle attività specifiche da completare a ogni visita. Il valore basale rappresenta la visita iniziale dopo che il paziente è stato sottoposto a screening e soddisfa i criteri di inclusione (i risultati dell'ECG possono richiedere 24-48 ore e al partecipante allo studio verrà consigliato di iniziare l'intervento dello studio una volta ottenuta la conferma dell'ECG normale) I pazienti saranno programmati per visitare la clinica per le visite di follow-up nei momenti prestabiliti mostrati. Un totale di 15 soggetti, di età compresa tra 5 e 21 anni, saranno inclusi nello studio. I dispositivi di stimolazione utilizzati in questo studio sono VitalStim 400, stimolatori neuromuscolari elettrici, che sono stati utilizzati in numerosi studi clinici precedenti per la modulazione del dolore e hanno ricevuto l'approvazione della FDA. I (2) elettrodi per il dispositivo verranno posizionati sulla regione cervicale sinistra (collo) del soggetto. Lo stimolatore verrà collocato in una posizione comoda, ad esempio accanto al cuscino. Gli stimolatori sono alimentati a batteria e consentono la configurazione dei parametri di stimolazione per il comfort del paziente.

I genitori verranno istruiti su dove posizionare gli elettrodi, su come assicurarsi che gli elettrodi facciano un buon contatto con la pelle e su come impostare i parametri di stimolazione.

Tabella 1. Profilo dello studio per nVNS nei pazienti con CIDP. I pazienti saranno seguiti per due anni con nVNS in aggiunta alla terapia IVIG standard. I pazienti saranno convalidati rispetto ai criteri di inclusione dichiarati prima dell'arruolamento nello studio. Verranno effettuate misurazioni di base prima dell'aggiunta di nVNS per determinare il cambiamento degli esiti fisiologici e funzionali nel tempo. Tutte le procedure diverse dalla terapia con stimolatore del nervo vago domiciliare si svolgeranno presso CHOA sotto la guida diretta del PI. I genitori verranno istruiti su dove posizionare gli elettrodi, su come assicurarsi che gli elettrodi facciano un buon contatto con la pelle e su come impostare i parametri di stimolazione. Al paziente non è richiesto che qualcuno sieda con lui durante la procedura di stimolazione. Alla fine dei due anni, capiremo i benefici (o meno) della nVNS nella CIDP e la compliance delle terapie nVNS nei pazienti pediatrici.

PROCEDURE DELLO STUDIO (*procedura sperimentale) Basale 3 mesi 6 mesi 9 mesi 12 mesi 15 mesi 18 mesi 21 mesi 24 mesi Consenso informato X Criteri di inclusione/esclusione X Anamnesi medica X X X X X X X X X

*nVNS 2 volte al giorno x 60 minuti ciascuna (registro mantenuto e rivisto) X X X X X X X X X X Esame fisico e neurologico X X X X X Segni vitali X X X X X Profilo delle citochine X X X X X ECG X X X X X Scala R-ODS e dinamometro portatile X X X X X Studio della conduzione nervosa X X X Eventi avversi x X X X X X X X X X Farmaci concomitanti (IVIG) , steroidi, PLEX) X X X X X X X X X Visita/controllo telefonico (per limitare le visite di persona a causa della pandemia di COVID-19) X X X X

Obiettivo specifico 1: Quantificare i cambiamenti funzionali negli studi sulla conduzione nervosa motoria, sulla forza di presa manuale e sulla scala di disabilità complessiva (R-ODS) costruita da Rasch nei pazienti CIDP che ricevono un trattamento standard di cura e nVNS quotidiano.

• Terapia nVNS. La terapia nVNS verrà erogata utilizzando un dispositivo stimolatore neuromuscolare elettrico portatile (VitalStim 400). È sicuro, efficace nella stimolazione del nervo vago e facile da usare da parte dei pazienti al di fuori della clinica. I dispositivi elettrici di stimolazione neuromuscolare sono stati utilizzati per anni nella ricerca preclinica e clinica correlata al dolore. Ai pazienti verrà richiesto di consegnare nVNS 2 volte al giorno per 60 minuti ogni volta per almeno 5 giorni a settimana. La frequenza di stimolazione (numero di impulsi) e l'ampiezza (quantità di corrente) verranno impostate durante la sessione di riferimento iniziale in clinica e verranno impostate per prevenire disagio al paziente o influire sui parametri cardiorespiratori. I parametri di stimolazione iniziali saranno guidati da precedenti segnalazioni di nVNS nei pazienti. I pazienti saranno formati su tutti i metodi appropriati per l'utilizzo dei dispositivi e verrà chiesto di segnalare il numero di sessioni di terapia giornaliere completate. Ai pazienti verrà chiesto di continuare i loro regimi terapeutici standard che includono nella maggior parte dei casi 3 infusioni settimanali di IVIG (1 gm/kg), con o senza steroidi e plasmaferesi.
• Dinamometro portatile: nella clinica NM pediatrica utilizziamo un dinamometro portatile Jamar con intervallo di riferimento (in chilogrammi e libbre) per bambini di età compresa tra 5 e 18 anni. Verrebbe misurata la forza di presa della mano destra e sinistra. Il migliore dei tre tentativi verrà utilizzato in ciascuna mano. Usiamo abitualmente il dinamometro.
• R-ODS: scala motoria di ventiquattro elementi basata sulle attività quotidiane con un punteggio compreso tra 0 e 48. La scala è stata progettata per soggetti CIDP adulti, tuttavia, sulla base della nostra esperienza con i bambini, la scala cattura anche la disabilità motoria pediatrica.
• Metriche NCS: gli studi sulla conduzione nervosa motoria sono ben tollerati nei bambini. Studiamo abitualmente i nervi mediano, ulnare, fibulare comune e tibiale su un lato del corpo. Latenza dell'onda F e distale, la velocità di conduzione e l'ampiezza saranno registrate in tutti i nervi. Inoltre, si noterà il calo dell'ampiezza motoria e/o la dispersione temporale alla stimolazione prossimale.

Obiettivo specifico 2: Caratterizzare i profili delle citochine sieriche nei pazienti con CIDP che ricevono un trattamento standard di cura e nVNS giornaliero.

• È stato dimostrato che la stimolazione del nervo vago riduce i livelli di citochine proinfiammatorie sia negli animali che nell'uomo subito dopo una sessione. Oltre a valutare i cambiamenti funzionali nei pazienti con CIDP, quantificheremo i livelli di citochine pro-infiammatorie noti per essere elevati nei pazienti con CIDP. Verrà utilizzato il dosaggio delle citochine sieriche disponibile presso il laboratorio Children's Healthcare di Atlanta (https://www.testmenu.com/choa/Tests/671572). Il test contiene 13 citochine (interleuchina 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 13, 17, interleuchina 1 beta, fattore di necrosi tumorale alfa, interferone gamma, recettore dell'interleuchina 2 (SD25) solubile). I valori normativi di laboratorio disponibili per le suddette citochine saranno confrontati con i valori dei soggetti CIDP. I campioni di sangue verranno raccolti al basale e ad ogni successiva visita di follow-up come mostrato nella Tabella 1 per la profilazione dei livelli di citochine sieriche. Correlando effetti fisiologici (cambiamenti nei livelli di citochine) e funzionali (NCS, R-ODS, forza di presa), svilupperemo una base meccanicistica per come e perché nVNS avvantaggia i pazienti pediatrici con CIDP.

III. Rischi La CIDP pediatrica è una condizione rara e un decorso della malattia se spesso prolungato con ricadute e remissioni. La dimensione del campione soggetto è piccola e cambiamenti clinici/biochimici significativi a seguito di un intervento nella popolazione di pazienti CIDP richiedono mesi o anni. In generale, queste limitazioni sono vere per la maggior parte delle rare condizioni neuromuscolari pediatriche. Approcci alternativi includono il confronto della popolazione in studio con i controlli storici, tuttavia mancano studi di storia naturale ben fatti nella CIDP pediatrica. Anticipiamo anche le sfide della compliance del paziente. Il monitoraggio dell'utilizzo sul dispositivo nVNS ci consentirà di tenerne conto nell'analisi dei dati.

nVNS a livello del collo nei bambini è stato utilizzato in molteplici studi. I pazienti possono avvertire irritazione nel sito di stimolazione; tuttavia questo in genere si attenua entro 10-15 minuti dopo la stimolazione. Inoltre, i pazienti possono avvertire dolore al collo dovuto all'attivazione dei muscoli, che dovrebbe essere temporaneo.

Raramente, i cambiamenti dell'ECG sono stati descritti con nVNS. Il disegno dello studio include controlli regolari dell'ECG e se si notano cambiamenti o anomalie, questo sarà considerato un evento avverso grave (SAE) e porterà alla cessazione dell'uso del dispositivo nei partecipanti allo studio. Per questi soggetti verrà eseguita una visita di follow-up ed ECG e se le anomalie ECG persistono, verrà richiesta una valutazione cardiologica pediatrica.

IV. Potenziali benefici La riduzione dell'infiammazione sistemica nei pazienti con CIDP bloccherà il degrado delle conduzioni nervose motorie e migliorerà i risultati funzionali come i punteggi di forza/disabilità della presa della mano. Inoltre, la terapia nVNS può portare a significative riduzioni dei costi di trattamento e dei costi sanitari per tutta la vita dei pazienti con CIDP. I vantaggi di nVNS per i pazienti ridurranno anche il carico di malattia sulla famiglia del paziente facilitando il processo di trattamento.

V. Criteri di inclusione ed esclusione

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi di CIDP basata su criteri clinici/elettrofisiologici 2. Il paziente deve essere in trattamento per CIDP inclusi IVIG e/o steroidi/scambi plasmatici 3. 5-21 anni di età Criteri di esclusione

1. I pazienti saranno esclusi dallo studio se hanno ereditato la polineuropatia, come la malattia di Charcot Tooth Marie.
2. ECG basale anormale, malattie cardiache, epilessia, gravidanza, sclerosi multipla e diabete mellito.

VI. Processo di consenso informato Tutti i pazienti pediatrici CIDP seguiti in clinica neuromuscolare sarebbero idonei per lo studio. Il coordinatore dello studio o il PI si avvicinerà e acconsentirà a questi pazienti e ai loro genitori. Per i soggetti di età superiore ai 6 anni sarà documentato anche il consenso.

VII. Sicurezza dei dati La supervisione dell'avanzamento e della sicurezza della sperimentazione sarà fornita dal PI. Il Dr. Verma fungerà da monitor dello studio e controllerà regolarmente i progressi dello studio e la sicurezza del paziente. Egli sarà informato direttamente entro 24 ore di qualsiasi evento avverso. Controllerà anche i dati raccolti ogni 8 settimane per rimanere al passo con la sicurezza dei dati.

Gli eventi avversi non sono previsti, ma qualsiasi evento avverso sarà documentato e riportato secondo le politiche e le procedure di Emory IRB. Gli eventi avversi cumulativi e il riepilogo dei progressi dello studio saranno comunicati all'IRB al momento della revisione continua.

Il PI identificherà gli eventi avversi gravi (SAE). Gli eventi avversi gravi saranno segnalati all'IRB Emory entro 48 ore dal PI tramite corrispondenza scritta ed e-mail. Un registro degli eventi avversi verrà tenuto mentre lo studio è in corso e riferito al responsabile della sicurezza dello studio Emory IRB su base trimestrale.

Tutti i dati del paziente verranno conservati su un disco rigido crittografato con accesso solo ai membri elencati in questa applicazione. I dati saranno resi anonimi facendo riferimento ai pazienti tramite numeri ID assegnati (CIDP#), i dati saranno conservati per tutta la durata dello studio fino al completamento delle pubblicazioni. Una volta completati, i dati verranno distrutti in modo permanente distruggendo meccanicamente i dispositivi di archiviazione dei dati e triturando eventuali moduli/dati cartacei.

Il ricercatore principale (PI) eseguirà e supervisionerà tutte le valutazioni durante il periodo di studio.

Personale addestrato (M.D.) sarà presente durante lo svolgimento di questo studio. In caso di evento avverso grave il soggetto sarà valutato personalmente dal PI entro 24 ore dal verificarsi. Gli eventi avversi e gli eventi imprevisti saranno valutati entro cinque giorni dal verificarsi.

Tutti i dati ottenuti durante lo studio saranno mantenuti riservati con il coordinatore dello studio e PI sulla rete protetta da password Children's Healthcare of Atlanta (CHOA) e l'ufficio di ricerca presso lo Scottish Rite Hospital

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