Neinvazivní stimulace vagusového nervu (nVNS) u dětské chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie (CIDP)

I. Pozadí a účel Chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (CIDP) je chronické imunitně zprostředkované onemocnění periferních senzorických motorických nervů charakterizované motorickou slabostí, ztrátou smyslů, úbytkem svalů a ztrátou motorických schopností. Většina případů CIDP je idiopatická se zákeřným začátkem, recidivujícím remitentním průběhem a prodlouženým (během let) klinickým průběhem. Incidence CIDP u pediatrické populace není známa, jde však o vzácnou léčitelnou příčinu neuromuskulární slabosti u dětí. Léčba CIDP zahrnuje chronické užívání steroidů, intravenózního imunoglobulinu (IVIG) a vzácně výměnu plazmy (PLEX). Výsledky měření, jako je skóre motorického postižení hlášené pacientem, elektrofyziologické parametry, funkční testování motorické síly, jsou k dispozici pro zjištění změny intervalu. Navzdory výše uvedené léčbě má většina pacientů obrovskou zátěž nemocí. Existuje potřeba alternativních/doplňkových terapií, které mohou účinně a bezpečně snížit chronický zánět u pediatrických pacientů s CIDP.

Stimulace bloudivého nervu získala významnou vědeckou a klinickou pozornost a bylo prokázáno, že účinně snižuje systémový zánět. Výsledky raných klinických studií léčby revmatoidní artritidy (NCT01552538, NCT01552941, ClinicalTrials.gov) prokázaly významné výhody životního stylu a snížení symptomů u pacientů s RA. Podobné přínosy VNS byly pozorovány u pacientů s Crohnovou chorobou (NCT02311660). V těchto studiích je pacientům chirurgicky implantován stimulátor a elektrody přímo na nerv. Předběžné výsledky prokázaly bezpečnost a účinnost u pacientů, kteří dříve nereagovali na tradiční farmakologické terapie. Bohužel chirurgická implantace zařízení je obtížná a nákladná.

Nedávné výzkumy významně zvýšily naše chápání nVNS. Ve srovnání s tradičními implantovanými zařízeními na stimulaci nervu vagus používá nVNS ke stimulaci nervu vagus elektrody umístěné na povrchu kůže. Neinvazivní stimulace vagusového nervu (nVNS) se na zvířecích a lidských modelech ukázala jako slibná pro snížení chronického zánětu u různých chorobných stavů. Dodáním elektrických pulzů na povrch kůže nad vagusovým nervem se aktivují nervové dráhy zapojené do regulace systémového zánětu. Pomocí ručního zařízení pacienti aplikují krátkodobou stimulaci několikrát denně, aby dosáhli terapeutického přínosu. nVNS je v současné době schválen FDA pro klinické použití při léčbě migrén a bolestí hlavy, s probíhajícími klinickými studiemi epilepsie a systémového zánětu. Předběžně publikované výsledky prokázaly významný terapeutický přínos pro pacienty s minimálními vedlejšími účinky, jako je pocit parestézie v místě elektrod, který po vypnutí stimulace odezní.

Hypotézy

Předpokládáme, že terapie nVNS může snížit systémový zánět u pacientů s CIPD, funkčně zastavit degradaci vedení motorickým nervem a sílu stisku ruky.

Konkrétní cíle tohoto návrhu jsou:

1. Kvantifikujte funkční změny ve studiích vedení motorického nervu, sílu úchopu v ruce a škálu celkového postižení vytvořenou vyrážkou (R-ODS) u pacientů s CIDP, kteří dostávají standardní péči a každodenní nVNS.
2. Charakterizujte změny v profilech cytokinů v séru u pacientů, kteří dostávají standardní léčbu a denní nVNS.

Předpokládáme pozorování snížení hladin TNF-α v séru po terapii nVNS, což je v souladu s dříve publikovanými klinickými výsledky. Hladiny cytokinů v séru budou statisticky analyzovány pro každého pacienta, přičemž pro srovnání se použijí základní měření každého pacienta. budou použity ke stanovení statisticky významných rozdílů mezi následnými profily cytokinů v séru pro celou populaci pacientů a metrikami NCS. Pearsonův korelační koeficient bude použit k pochopení vztahu mezi změnami hladin cytokinů v séru a metrikami NCS. Pearsonův korelační koeficient bude také použit k posouzení vztahu mezi počtem terapeutických sezení (jak uvádí pacient) a hladinami cytokinů v séru.

II. Shrnutí postupů Všechny navrhované studie budou provedeny v Children's Healthcare of Atlanta (Atlanta, GA) po celkovou dobu 24 měsíců. Před zahájením studie bude získán souhlas revizní komise místní instituce. Níže uvedená tabulka (Tabulka 1) poskytuje přehled časového plánu a konkrétních úkolů, které je třeba při každé návštěvě splnit. Výchozí stav představuje počáteční návštěvu poté, co byl pacient vyšetřen a splňuje kritéria pro zařazení (výsledky EKG mohou trvat 24–48 hodin a účastníkovi studie bude doporučeno zahájit studijní intervenci, jakmile bude získáno potvrzení normálního EKG) Návštěva pacientů bude naplánována kliniku pro následné návštěvy v předem nastavených zobrazených časových bodech. Do studie bude zahrnuto celkem 15 subjektů ve věku od 5 let do 21 let. Stimulační zařízení použitá v této studii jsou VitalStim 400, elektrické neuromuskulární stimulátory, které byly použity v několika předchozích klinických studiích pro modulaci bolesti a získaly schválení FDA. (2) elektrody pro zařízení budou umístěny na levou cervikální (krční) oblast subjektů. Stimulátor bude umístěn v pohodlné poloze, například vedle polštáře. Stimulátory jsou napájeny bateriemi a umožňují konfiguraci parametrů stimulace pro pohodlí pacienta.

Rodiče budou proškoleni, kam umístit elektrody, jak zajistit, aby elektrody měly dobrý kontakt s kůží a jak nastavit parametry stimulace.

Stůl 1. Nástin studie pro nVNS u pacientů s CIDP. Pacienti budou sledováni po dobu dvou let pomocí nVNS jako doplňku standardní terapie IVIG. Pacienti budou před zařazením do studie validováni podle uvedených kritérií pro zařazení. Před přidáním nVNS budou provedena základní měření, aby se určily změny fyziologických a funkčních výsledků v průběhu času. Všechny procedury jiné než domácí terapie stimulátorem vagusového nervu budou probíhat v CHOA pod přímým vedením PI. Rodiče budou proškoleni, kam umístit elektrody, jak zajistit, aby elektrody měly dobrý kontakt s kůží a jak nastavit parametry stimulace. Od pacienta se nevyžaduje, aby s ním během stimulace někdo seděl. Na konci dvou let pochopíme výhody (nebo ne) nVNS u CIDP a shodu terapií nVNS u dětských pacientů.

POSTUPY STUDIE (*experimentální postup) Výchozí stav 3 po 6 po 9 po 12 po 15 po 18 po 21 po 24 po Informovaný souhlas X Kritéria pro zařazení/vyloučení X Anamnéza X X X X X X X X X

*nVNS 2krát denně x 60 minut každý (kniha je vedena a kontrolována) X X X X X X X X X Fyzikální a neurologické vyšetření X X X X X Vitální funkce X X X X X Cytokinový profil X X X X X EKG X X X X X R-ODS stupnice a ruční dynamometr X X X X X Studie nervového vedení X X X X X X X X X Nežádoucí účinky X Nežádoucí účinky X Nežádoucí účinky , steroidy, PLEX) X X X X X X X X X Telefonická návštěva/kontrola (Pro omezení osobních návštěv kvůli pandemii COVID-19) X X X X

Specifický cíl 1: Kvantifikovat funkční změny ve studiích vedení motorického nervu, sílu úchopu v ruce a Raschovu škálu celkového postižení (R-ODS) u pacientů s CIDP, kteří dostávají standardní péči a denní nVNS.

• nVNS terapie. Terapie nVNS bude aplikována pomocí ručního elektrického neuromuskulárního stimulátoru (VitalStim 400). Je bezpečný, účinný při stimulaci bloudivého nervu a snadno jej používají pacienti mimo kliniku. Elektrická neuromuskulární stimulační zařízení se léta používají v preklinickém a klinickém výzkumu souvisejícím s bolestí. Pacienti budou požádáni, aby dodávali nVNS 2krát denně po dobu 60 minut pokaždé po dobu alespoň 5 dnů v týdnu. Frekvence stimulace (počet pulzů) a amplituda (množství proudu) budou nastaveny během počátečního základního sezení na klinice a budou nastaveny tak, aby se zabránilo nepohodlí pacienta nebo ovlivnění kardiorespiračních parametrů. Parametry počáteční stimulace se budou řídit předchozími zprávami o nVNS u pacientů. Pacienti budou proškoleni o všech vhodných metodách používání zařízení a budou požádáni, aby nahlásili počet dokončených denních terapeutických sezení. Pacienti budou požádáni, aby pokračovali ve standardních léčebných režimech, které ve většině případů zahrnují 3 infuze IVIG (1 g/kg) týdně, s nebo bez steroidů a výměnu plazmy.
• Ruční dynamometr: Na dětské klinice NM používáme ruční dynamometr Jamar s referenčním rozsahem (v kilogramech a librách) pro děti ve věku 5-18 let. Byla by měřena síla úchopu pravé i levé ruky. Nejlepší ze tří pokusů bude použit v každé ruce. Běžně používáme dynamometr.
• R-ODS: 24 položková motorická stupnice založená na každodenních aktivitách se skóre 0-48. Škála byla navržena pro dospělé subjekty s CIDP, avšak na základě našich zkušeností s dětmi škála zachycuje i dětské motorické postižení.
• Metriky NCS: Studie vedení motorického nervu jsou u dětí dobře tolerovány. Rutinně studujeme n. medianus, ulnaris, common fibulární a tibiální nervy na jedné straně těla. Distální a F vlnová latence, rychlost vedení a amplituda budou zaznamenány ve všech nervech. Navíc bude zaznamenán pokles motorické amplitudy a/nebo časová disperze při proximální stimulaci.

Specifický cíl 2: Charakterizovat profily sérových cytokinů u pacientů s CIDP, kteří dostávají standardní péči a denně nVNS.

• Stimulace bloudivého nervu snižuje hladiny prozánětlivých cytokinů u zvířat i u lidí již po jednom sezení. Kromě vyhodnocení funkčních změn u pacientů s CIDP budeme kvantifikovat hladiny prozánětlivých cytokinů, o kterých je známo, že jsou u pacientů s CIDP zvýšené. Bude použit test sérových cytokinů dostupný v laboratoři Children's Healthcare of Atlanta (https://www.testmenu.com/choa/Tests/671572). Test obsahuje 13 cytokinů (interleukin 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 13, 17, interleukin 1 beta, tumor nekrotizující faktor alfa, interferon gama, rozpustný receptor interleukinu 2 (SD25). Dostupné normativní laboratorní hodnoty pro výše uvedené cytokiny budou porovnány s hodnotami subjektu CIDP. Vzorky krve budou odebírány na začátku a při každé následující následné návštěvě, jak je uvedeno v tabulce 1 pro profilování hladin cytokinů v séru. Korelací fyziologických (změny hladin cytokinů) a funkčních účinků (NCS, R-ODS, síla úchopu) vytvoříme mechanický základ pro to, jak a proč nVNS prospívá dětským pacientům s CIDP.

III. Rizika Pediatrická CIDP je vzácný stav a průběh onemocnění, pokud se často prodlužuje s relapsem a remisemi. Velikost vzorku je malá a významné klinické/biochemické změny po intervenci v populaci pacientů s CIDP trvají měsíce až roky. Obecně platí, že tato omezení platí pro většinu vzácných dětských neuromuskulárních stavů. Alternativní přístupy zahrnují srovnání studované populace s historickými kontrolami, avšak chybí dobře provedené přírodopisné studie u pediatrické CIDP. Očekáváme také problémy s compliance pacientů. Monitor využití na zařízení nVNS nám umožní zohlednit to v analýze dat.

nVNS na úrovni krku u dětí byla použita v mnoha studiích. Pacienti mohou pociťovat podráždění v místě stimulace; toto však typicky odezní během 10-15 minut po stimulaci. Kromě toho mohou pacienti pociťovat bolestivost v krku v důsledku aktivace svalů, která by měla být dočasná.

Vzácně byly u nVNS popsány změny EKG. Návrh studie zahrnuje pravidelné kontroly EKG a pokud budou zaznamenány jakékoli změny nebo abnormality, bude to považováno za vážnou nežádoucí příhodu (SAE) a povede k ukončení používání zařízení u účastníků studie. U těchto subjektů bude provedena následná návštěva a EKG, a pokud abnormality EKG přetrvávají, bude požadováno hodnocení pediatrické kardiologie.

IV. Potenciální přínosy Snížení systémového zánětu u pacientů s CIDP zastaví degradaci vedení motorických nervů a zlepší funkční výsledky, jako je síla stisku ruky/ skóre invalidity. Kromě toho může terapie nVNS vést k významnému snížení nákladů na léčbu a celoživotních nákladů na zdravotní péči u pacientů s CIDP. Výhody nVNS pro pacienty také sníží zátěž nemocí pro rodinu pacienta tím, že usnadní proces léčby.

V. Kritéria zahrnutí a vyloučení

Kritéria pro zařazení:

1. Diagnóza CIDP na základě klinických/elektrofyziologických kritérií 2. Pacient by měl být léčen na CIDP včetně IVIG a/nebo steroidů/výměny plazmy 3. Věk 5-21 let Kritéria vyloučení

1. Pacienti budou ze studie vyloučeni, pokud mají zděděnou polyneuropatii, jako je Charcot Tooth Marie nemoc.
2. Abnormální výchozí EKG, srdeční onemocnění, epilepsie, těhotenství, roztroušená skleróza a diabetes mellitus.

VI. Proces informovaného souhlasu Všichni dětští pacienti s CIDP sledovaní na neuromuskulární klinice by byli způsobilí pro studii. Koordinátor studie nebo PI tyto pacienty a jejich rodiče osloví a vyjádří souhlas. U subjektů starších 6 let bude rovněž doloženo souhlasné stanovisko.

VII. Bezpečnost dat Dohled nad průběhem a bezpečností studie bude zajišťovat PI. Dr. Verma bude působit jako monitor studie a bude pravidelně kontrolovat průběh studie a bezpečnost pacientů. O jakékoli nežádoucí události bude informován přímo do 24 hodin. Bude také kontrolovat shromážděná data každých 8 týdnů, aby zůstal na vrcholu bezpečnosti dat.

Nežádoucí příhody se neočekávají, ale jakýkoli výskyt bude zdokumentován a hlášen podle zásad a postupů společnosti Emory IRB. Kumulativní nežádoucí příhody a souhrn průběhu studie budou sděleny IRB v době pokračujícího hodnocení.

PI identifikuje závažné nežádoucí účinky (SAE). Závažné nežádoucí příhody budou PI hlášeny Emory IRB do 48 hodin prostřednictvím písemné a e-mailové korespondence. Během studie bude uchováván protokol nežádoucích příhod a čtvrtletně hlášen bezpečnostnímu pracovníkovi studie Emory IRB.

Všechna data pacientů budou uchovávána na zašifrovaném pevném disku s přístupem pouze členům uvedeným v této aplikaci. Data budou deidentifikována odkazem na pacienty prostřednictvím přidělených ID čísel (CIDP#), data budou uchovávána po dobu trvání studie, dokud nebudou dokončeny publikace. Po dokončení budou data trvale zničena mechanickým zničením zařízení pro ukládání dat a skartováním všech potenciálních papírových formulářů/dat.

Hlavní zkoušející (PI) bude provádět a dohlížet na všechna hodnocení během období studie.

Během provádění této studie bude přítomen vyškolený personál (MD). V případě závažné nežádoucí příhody bude subjekt osobně posouzen PI do 24 hodin od vzniku. Nežádoucí a neočekávané události budou vyhodnoceny do pěti dnů od jejich výskytu.

Všechna data získaná během studie budou důvěrná s koordinátorem studie a PI v heslem chráněné síti Children's Healthcare of Atlanta (CHOA) a výzkumné kanceláři ve Scottish Rite Hospital.

REFERENCE:

• Nevo Y, Pestronk A, Kornberg AJ, et al. Dětské chronické zánětlivé demyelinizační neuropatie: klinický průběh a dlouhodobé sledování. Neurologie 1996; 47(1):98-102.
• Markowitz JA, Ještě SS, Kang PB. Dětská neurologie: chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie u dětí. Neurologie 2008; 71:e74-8.
• McLeod JG, Pollard JD, Macaskill P, Mohamed A, Spring P, Khurana V. Prevalence chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie v Novém Jižním Walesu, Austrálie. Ann Neurol1999; 46(6):910-3.
• McMillan HJ, Kang PB, Jones RH, Darras BT. Chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie v dětství: Kombinovaná analýza velké kohorty a jedenácti publikovaných sérií. Neuromuskulární poruchy 23 (2013) 103-111
• Rossignol E, D'Anjou G, Lapointe N, Haddad E, Vanasse M. Evoluce a léčba dětské chronické zánětlivé polyneuropatie. Pediatr Neurol 2007; 36:88-94.
• Desai J, Ramos-Platt L, Mitchell WG. Léčba dětské chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie: Výzvy, kontroverze a otázky. Ann Indian Acad Neurol 2015;18: 327-30.
• Van Nes SI, Vanhoutte EK, van Doorn PA, Hermans M, Bakkers M, Kuitwaard K, Faber CG, Merkies IS. Raschova škála celkového postižení (R-ODS) pro imunitně zprostředkované periferní neuropatie. Neurologie. 25. ledna 2011; 76(4):337-45.
• Goyal P, Verma S. Léčba a výsledky dětské chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie. Annals of Neurology 2016; 80 (dodavatel 20): A75.
• Beppu M, Sawai S, Misawa S, Sogawa K, Mori M, Ishige T a kol. Profily sérových cytokinů a chemokinů u pacientů s chronickou zánětlivou demyelinizační polyneuropatií. Journal of Neuroimmunology 2015; 279: 7-10.
• Clancy JA, Mary DA, Witte KK, Greenwood JP, Deuchars SA, Deuchars J. Neinvazivní stimulace vagusového nervu u zdravých lidí snižuje aktivitu sympatického nervu. Stimulace mozku. 31. prosince 2014;7(6):871-7.
• Patel YA, Saxena T, Bellamkonda RV, Butera RJ. Kilohertzová frekvenční nervová blokáda zesiluje protizánětlivé účinky stimulace nervu vagus. Vědecké zprávy. 2017;7.
• Patel YA, Butera RJ. Diferenciální vláknově specifický blok nervového vedení v periferních nervech savců pomocí kilohertzové elektrické stimulace. Časopis neurofyziologie. 1. června 2015;113(10):3923-9.
• He, W., Jing, X., Wang, X., Rong, P., Li, L., Shi, H., Shang, H., Wang, Y., Zhang, J. a Zhu, B., 2013. Transkutánní stimulace ušního nervu vagus jako doplňková terapie pro dětskou epilepsii: pilotní studie. Epilepsie a chování, 28 (3), s. 343-346.
• Rong, P., Liu, A., Zhang, J., Wang, Y., He, W., Yang, A., Li, L., Ben, H., Li, L., Liu, H. a Wu, P., 2014. Transkutánní stimulace nervu vagus pro refrakterní epilepsii: randomizovaná kontrolovaná studie. Klinická věda, p.CS20130518.