AFP モデルと肝移植。

はじめに 肝移植 (LT) 後の肝細胞癌 (HCC) の再発は破滅的な出来事であり、治療法が限られ、生存率が低い [1]。 1990 年代以前は、HCC の移植は、主に移植候補の正確な選択の欠如と診断の遅れにより、再発率が高く、レシピエントの生存率が低い限られた選択肢でした。

Milan 基準は、移植後の 5 年再発率が 15% 未満で、5 年生存率が 70% を超えるというゴールド スタンダードの選択基準として残っています [2]。 これらの基準は、関連する組織学的変数および再発のリスクマーカーである微小血管浸潤（mvi）を考慮していません。 外植された肝臓における mvi の存在は、HCC 再発のリスクが低い患者と高い患者を分類する再発に関連する独立変数として特定されています [3]。 そのため、Milan 基準を超える他の選択基準が、mvi の移植前代理マーカーまたは再発の他の関連危険因子を見つけようとしました [4-6]。

血清アルファフェトプロテイン (AFP) は、選択基準として新たに注目されているマーカーであり、再発に関連する独立したリスク変数として、また mvi の代理マーカーとして特定されています [4,5,7,8]。 腫瘍生検によるLT前のmviの評価には多くの注意点があります。一方では、腫瘍の播種、出血、およびその他の合併症のリスクがあり、他方では、それが存在しないからといって、外植された肝臓分析での存在が除外されるわけではありません。

したがって、mvi が存在するとリスクが高くなることが知られていますが、mvi が存在しないと、この集団における再発リスクに関して不確実性が生じます。 Up-to 7 基準は、任意のサイズおよび腫瘍数での mvi の発生が、患者の生存率の有意な低下と再発率の上昇と並行していることを示しました [3]。 しかし、Metroticket Calculator は、血清 AFP や腫瘍の治療や進行状況などの移植前の重要な変数を除外しました [9]。 最近の予測モデルである RETREAT スコアは、移植前後の変数を考慮すると、異なるカットオフでの AFP、mvi の存在、および最大腫瘍直径と腫瘍数の合計が HCC 再発と関連していることを示しました [7]。 イタリアとフランスのコホートでは、mvi の有病率が 24% であることが以前に発表されていますが [4,11]、AFP モデルの別のラテンアメリカの検証コホートでは、mvi の有病率は 22.2% でした [10]。

したがって、私たちの目的は、特に外植された肝臓にmviのない患者におけるHCC再発および患者生存の予測において、ミラノおよびサンフランシスコ基準（UCSF）に対してAFPモデルを評価し、AFPモデルが適切な候補を保証および特定できるかどうかを評価することですこのサブグループの患者では、ミラノとUCSFを超えたLT。

患者と方法 研究のデザイン、設定、および参加センター この研究には、2005 年 1 月 1 日から 2016 年 12 月 31 日の間に最初の LT を受けた連続した成人患者 (>17 歳) の 3 つの多施設コホートが含まれます [4,10,11]。 . 参加センターは、データ収集を担当する研究コーディネーターを任命します。 データが矛盾または欠落している場合は、一元的な修正と再提出が要求されました。 要求されたすべての変数は、記述された CRF に含まれます。

適格基準および研究変数 組み入れ基準は、患者が外植された肝臓にHCCが確認された成人の肝硬変または非肝硬変レシピエントであることを必要とした。 次の場合、患者は除外されます：1）外植された肝臓でHCC以外の腫瘍が確認された、または2）関連情報が欠落している。 3) 肝外または大血管の腫瘍浸潤が、移植前の評価中または外植された肝臓で観察された 4) 偶発的なHCC、5) 以前の肝移植があり、6) 外植された肝臓に微小血管浸潤のある患者 (この後者の基準は評価される予定です)最終的な包含基準のために）。

レシピエントの特徴、移植前の腫瘍の特徴、および血清α-フェトプロテイン（AFP）レベルは、リストおよび最後のLT前評価で記録されます。 画像診断基準に基づいて移植前に HCC と診断された被験者は、検出された病変のサイズと数に応じて、ミラノ (MC) およびカリフォルニア大学サンフランシスコ校 (UCSF) [12] および AFP モデル [4] に従って分類されます。プレ LT コンピュータ断層撮影法 (CT) または磁気共鳴画像 (MRI) および血清プレ LT AFP レベル ng/ml で、以下のカットオフ値 ≤100 ng/ml、101-1000 ng/ml、および >1000 を含むng/ml [4]。

移植前の腫瘍治療は、経動脈化学塞栓術（TACE）、高周波アブレーション（RFA）、経皮的エタノール注射（PEI）、肝切除（LR）など、記録されます（日付と治療の種類）。

外植された肝臓の所見には、各結節の肉眼的および顕微鏡的評価、それぞれの数と直径（cm）、mviの存在、およびエドモンソン-シュタイナーグレーディングシステムによる腫瘍分化の程度が含まれます。 最大直径の結節は、大結節として識別されます。 壊死結節も、壊死および生存可能な腫瘍の直径を含めて測定される予定です。 最後に、Milan および Up-to 7 基準は、移植された肝臓標本にも適用されます。

研究のエンドポイント 分析される主要なエンドポイントは、患者の 5 年生存率と HCC の再発です。 再発は、画像基準と血清AFPに基づいて、または生検によって決定される予定です。 再発までの時間 (TTR) は、これを確実な臨床転帰指標と見なして計算し、移植から再発の診断までの経過月数として計算します。

二次的な目的には、RECIST 1.1 基準に従って待機リストに載っている間の腫瘍進行の進行が含まれます。

統計分析 カテゴリデータは、フィッシャーの正確確率検定またはカイ二乗 (X2) 検定 (両側) を使用して比較されました。 連続変数は、それぞれ分布に従って、スチューデントの T 検定またはウィルコクソンの順位和検定と比較されました。 まず第一に、外植片における微小血管浸潤が再発の独立リスク変数であるかどうかを評価するために、多変量 Cox 回帰分析、ハザード比 (HR) および外植肝リスク変数を特定するための 95% 信頼区間 (95% CI) を使用潜在的な交絡変数を評価するために、5年再発の検査が実施される予定です。 各コホート全体（フランス人、イタリア人、ラテンアメリカ人）で個別に調整された各HRを計算した後、死亡を伴う競合リスク回帰分析による再発の累積発生率が、mviの有無にかかわらず患者間で比較されます（「高」および「低」）リスク患者、それぞれ）。

第二に、「低」および「高」リスク患者の選択基準として mvi の効果を評価した後、AFP モデルのパフォーマンスを評価するために、各コホートで mvi 患者を除外した後、次の分析が行われます。これらの「低リスク」患者。

多変量 Cox 回帰分析 (HR、95% CI) は、潜在的な交絡変数で調整された HCC の 5 年再発の予測に対する各プレ LT モデルの効果を特定するために行われます。 単変量解析後の P 値が 0.05 未満の変数は、多変量モデルに含まれます。多変量モデルは、P 値を評価するステップワイズ フォワード エリミネーション (Wald 検定) によって生成され、交絡変数 (粗い HR の変化の >20%) を含む調整済み HR を考慮します。 . 多変量モデルごとに、10 イベントごとに 1 つの変数が含まれていました。 各最終モデルの調整は、グラフィックおよび統計的評価 (Schoenfeld 残差検定) を通じて比例ハザードで評価されます。 キャリブレーションは、観測曲線と予測曲線の比較、およびハレルの c 統計指数によるモデルの適合度の評価によって評価されます。

最後に、サブハーザード比 (SHR) と 95% CI を計算して、死亡と再発を伴う競合リスク分析を行う予定です。 ログランク検定（Mantel-Cox）を使用して、Kaplan Meier 生存曲線を比較しました。 収集されたデータは、STATA 10.0 で分析されました。

議題。

1. データの収集と分析: 2018 年 1 月 1 日まで。
2. 完全な統計分析と全体的な結果: 2019 年 1 月 1 日から 2 月まで。
3. 3 コホートに含まれるすべての共著者への全体的な結果の提出: 2019 年 3 月。
4. 原稿、図表の完成: 2019 年 3 月。