AFP-model en levertransplantatie.

Inleiding Herhaling van hepatocellulair carcinoom (HCC) na levertransplantatie (LT) is een catastrofale gebeurtenis, met beperkte therapieën en slechte overleving [1]. Vóór de jaren negentig was transplantatie voor HCC een beperkte optie met een hoog recidief en een slechte overleving van de ontvanger, grotendeels vanwege een gebrek aan nauwkeurige selectie van transplantatiekandidaten en een late diagnose.

De criteria van Milaan zijn de gouden standaard selectiecriteria gebleven, met een 5-jaars recidief na transplantatie minder dan 15% en een 5-jaarsoverleving van meer dan 70% [2]. Deze criteria houden geen rekening met een relevante histologische variabele en een risicomarker voor recidief, microvasculaire invasie (mvi). Aanwezigheid van mvi in ​​de geëxplanteerde lever is geïdentificeerd als een onafhankelijke variabele gerelateerd aan recidief die patiënten categoriseert met laag en hoog risico op HCC-recidief [3]. Dat is de reden waarom andere selectiecriteria, naast de Milan-criteria, hebben geprobeerd pre-transplantatie surrogaatmarkers van mvi of andere gerelateerde risicofactoren voor recidief te vinden [4-6].

Serum alfa-fetoproteïne (AFP) is een marker van hernieuwde belangstelling als selectiecriterium, dat is geïdentificeerd als een onafhankelijke risicovariabele geassocieerd met recidief en als een surrogaatmarker van mvi [4,5,7,8]. Evaluatie van mvi vóór LT door een tumorbiopsie heeft veel kanttekeningen; aan de ene kant het risico op uitzaaiing van tumoren, bloedingen en andere complicaties en aan de andere kant sluit de afwezigheid ervan de aanwezigheid ervan in de geëxplanteerde leveranalyse niet uit.

Hoewel bekend is dat de aanwezigheid van mvi een groter risico definieert, leidt de afwezigheid ervan tot onzekerheid over het risico op recidief in deze populatie. De Up-to 7-criteria toonden aan dat het optreden van mvi bij elke grootte en elk tumoraantal gepaard ging met een significant lagere overleving van de patiënt en een hoger recidief [3]. De Metroticket-calculator sloot echter belangrijke pre-transplantatievariabelen uit, zoals serum-AFP en tumorbehandeling of -progressie terwijl hij op de wachtlijst stond [9]. Een recent voorspellend model, de RETREAT-score, toonde aan dat bij het overwegen van pre- en posttransplantatievariabelen, de AFP bij verschillende cut-offs, de aanwezigheid van mvi en de som van de grootste tumordiameter en het tumoraantal geassocieerd waren met HCC-recidief [7]. Hoewel eerder in Italiaanse en Franse cohorten is gepubliceerd dat de prevalentie van mvi 24% is [4,11], was in een ander Latijns-Amerikaans validatiecohort van het AFP-model de prevalentie van mvi 22,2% [10].

Ons doel is daarom om het AFP-model te evalueren aan de hand van de criteria van Milaan en San Francisco (UCSF) bij de voorspelling van HCC-recidief en patiëntoverleving, specifiek bij patiënten zonder mvi in ​​de geëxplanteerde lever, en om te evalueren of het AFP-model goede kandidaten kan verzekeren en identificeren voor LT die verder gaan dan Milan en UCSF in deze subgroep van patiënten.

Patiënten en methoden Studieopzet, setting en deelnemende centra Deze studie omvat drie multicenter cohorten van opeenvolgende volwassen patiënten (>17 jaar) die een eerste LT ondergingen tussen 1 januari 2005 en 31 december 2016 [4,10,11] . De deelnemende centra stellen een studiecoördinator aan die verantwoordelijk is voor de gegevensverzameling. In geval van tegenstrijdige of ontbrekende gegevens werd om centrale revisie en herindiening verzocht. Alle gevraagde variabelen worden opgenomen in een geschreven CRF.

Geschiktheidscriteria en studievariabelen Criteria voor opname vereisten dat patiënten volwassen cirrotische of niet-cirrotische ontvangers waren met bevestigde HCC in de geëxplanteerde lever. Patiënten worden uitgesloten als: 1) andere tumoren dan HCC worden bevestigd in de geëxplanteerde lever, of 2) relevante informatie ontbreekt; 3) extrahepatische of macrovasculaire tumorinvasie werd waargenomen tijdens pre-transplantatieevaluatie of in de geëxplanteerde lever 4) incidentele HCC, 5) had een eerdere levertransplantatie en 6) patiënten met microvasculaire invasie in de geëxplanteerde lever (dit laatste criterium zal worden beoordeeld voor de definitieve inclusiecriteria).

Ontvangerkarakteristieken, pre-transplantatie tumorkarakteristieken en serum α-fetoproteïne (AFP)-niveaus zullen worden geregistreerd bij de opname en bij de laatste pre-LT-evaluatie. Onderwerpen met HCC-diagnose voorafgaand aan transplantatie op basis van beeldvormingscriteria zullen worden geclassificeerd volgens Milan (MC) en University of California San Francisco (UCSF) [12] en het AFP-model [4], afhankelijk van de grootte en het aantal gedetecteerde laesies op pre-LT computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeelden (MRI) en op serum pre-LT AFP-waarden ng/ml inclusief de volgende afkapwaarden ≤100 ng/ml, 101-1000 ng/ml en >1000 ng/ml [4].

Tumorbehandeling vóór transplantatie zal worden geregistreerd (datum en type uitgevoerde behandelingen), inclusief trans-arteriële chemo-embolisatie (TACE), radiofrequente ablatie (RFA), percutane ethanolinjectie (PEI) en leverresectie (LR).

Geëxplanteerde leverbevindingen omvatten macroscopische en microscopische evaluatie van elk knobbeltje, aantal en diameter (cm) van elk, aanwezigheid van mvi en mate van tumordifferentiatie volgens het Edmonson-Steiner beoordelingssysteem. Knobbeltjes met de grootste diameter worden geïdentificeerd als de belangrijkste knobbel. Necrotische knobbeltjes zullen ook worden gemeten, inclusief necrotische en levensvatbare tumordiameter. Ten slotte zullen de criteria Milan en Up-to-seven ook worden toegepast op het geëxplanteerde levermonster.

Eindpunten van de studie De primaire geanalyseerde eindpunten zijn 5-jaars patiëntoverleving en HCC-recidief. Herhaling zal worden bepaald op basis van beeldvormingscriteria plus serum-AFP of door biopsie. Tijd tot recidief (TTR) zal worden berekend, gezien het een robuuste klinische uitkomstmaat is, en berekend als de tijd in maanden die is verstreken tussen transplantatie en diagnose van recidief.

Secundaire doelen zijn onder meer de ontwikkeling van tumorprogressie terwijl ze op de wachtlijst staan ​​volgens de RECIST 1.1-criteria.

Statistische analyse Categorische gegevens werden vergeleken met behulp van Fisher's exact test of Chi-Square (Χ2) test (tweezijdig). Continue variabelen werden vergeleken met respectievelijk de Student's T-test of de Wilcoxon-rank-sum-test op basis van hun verdeling. Allereerst, om te evalueren of microvasculaire invasie in het explantaat een onafhankelijke risicovariabele is voor recidief, een multivariate Cox-regressieanalyse, met hazard ratio's (HR) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (95% BI) voor het identificeren van geëxplanteerde leverrisicovariabelen voor 5-jaars recidief zal worden uitgevoerd om mogelijke verstorende variabelen te evalueren. Na berekening van elke aangepaste HR afzonderlijk in elk algemeen cohort (Frans, Italiaans en LATAM), zal de cumulatieve incidentie van recidief door een concurrerende risico-regressieanalyse met overlijden worden vergeleken tussen patiënten met of zonder mvi ("hoog" en "laag" risicopatiënten).

Ten tweede, na evaluatie van het effect van mvi als selectiecriterium van patiënten met een "laag" en "hoog" risico, zal de volgende analyse worden uitgevoerd na uitsluiting van patiënten met mvi in ​​elk cohort om de prestaties van het AFP-model te evalueren in deze patiënten met een laag risico.

Er zal een multivariate Cox-regressieanalyse (HR, 95% BI) worden uitgevoerd om het effect van elk pre-LT-model op de voorspelling van HCC 5-jaars recidief te identificeren, aangepast met mogelijke verstorende variabelen. Variabelen met een P-waarde <0,05 na de univariate analyse zullen worden opgenomen in het multivariate model, gegenereerd door stapsgewijze voorwaartse eliminatie, waarbij P-waarden worden geëvalueerd (Wald-test) en rekening wordt gehouden met aangepaste HR met verstorende variabelen (>20% verandering in ruwe HR) . Voor elk multivariaat model werd 1 variabele per 10 gebeurtenissen opgenomen. Aanpassing van elk definitief model zal worden geëvalueerd met proportionele risico's door middel van grafische en statistische evaluatie (Schoenfeld-residutest). Kalibratie zal worden beoordeeld door vergelijking van waargenomen en voorspelde curven en evaluatie van de geschiktheid van het model door Harrell's c-statistiekindex.

Ten slotte zal een concurrerende risicoanalyse met overlijden en recidief worden uitgevoerd met berekening van subharzard-ratio's (SHR) en 95% BI. Kaplan Meier-overlevingscurven werden vergeleken met behulp van de log-rank-test (Mantel-Cox). Verzamelde gegevens werden geanalyseerd met STATA 10.0.

Agenda.

1. Verzamelen en analyseren van gegevens: tot 1 januari 2018.
2. Volledige statistische analyse en algemene resultaten: tot 1 januari tot februari 2019.
3. Indiening van de algemene resultaten aan alle coauteurs van de 3 cohorten: maart 2019.
4. Manuscript, figuren en tabellen gereed: maart 2019.