AFP 모델 및 간 이식.

소개 간 이식(LT) 후 간세포 암종(HCC)의 재발은 치료법이 제한되고 생존율이 낮은 치명적인 사건입니다[1]. 1990년대 이전에 간세포암종에 대한 이식은 재발률이 높고 수용자 생존율이 낮은 제한적인 선택이었는데, 그 이유는 주로 이식 대상자의 정확한 선택 부족과 늦은 진단 때문이었습니다.

Milan 기준은 이식 후 5년 재발률이 15% 미만이고 5년 생존율이 70% 이상인 황금 표준 선택 기준으로 남아 있습니다[2]. 이들 기준은 관련된 조직학적 변수 및 재발의 위험 마커, 미세혈관 침습(mvi)을 고려하지 않는다. 이식된 간에서 mvi의 존재는 HCC 재발 위험이 낮은 환자와 높은 환자를 분류하는 재발과 관련된 독립 변수로 확인되었습니다[3]. 그렇기 때문에 Milan 기준 이외의 다른 선택 기준에서 mvi의 이식 전 대리 마커 또는 기타 재발 관련 위험 요소를 찾으려고 시도했습니다 [4-6].

혈청 알파-태아단백(AFP)은 재발과 관련된 독립적인 위험 변수 및 mvi의 대리 마커로 식별된 선택 기준으로서 새롭게 관심을 받는 마커입니다[4,5,7,8]. 종양 생검에 의한 LT 이전의 mvi 평가에는 많은 주의 사항이 있습니다. 한편으로는 종양 파종, 출혈 및 기타 합병증의 위험이 있으며, 다른 한편으로는 종양의 부재가 이식된 간 분석에서 그 존재를 배제하지 않습니다.

결과적으로, mvi의 존재가 더 큰 위험을 정의하는 것으로 알려져 있지만, mvi의 부재는 이 모집단에서 재발 위험에 대한 불확실성을 생성합니다. Up-to 7 기준은 모든 크기와 종양 수에서 mvi의 발생이 유의하게 낮은 환자 생존율과 높은 재발률과 평행을 이룬다는 것을 보여주었습니다[3]. 그러나 Metroticket 계산기는 대기자 명단에 있는 동안 혈청 AFP 및 종양 치료 또는 진행과 같은 중요한 이식 전 변수를 제외했습니다[9]. 최근 예측 모델인 RETREAT 점수는 이식 전후 변수를 고려할 때 서로 다른 컷오프에서의 AFP, mvi의 존재, 가장 큰 종양 직경과 종양 수의 합이 간세포암종 재발과 관련이 있음을 보여주었습니다[7]. 이탈리아와 프랑스 코호트에서 mvi의 유병률이 24%[4,11]라고 일찍 발표되었지만 AFP 모델의 다른 라틴 아메리카 검증 코호트에서 mvi의 유병률은 22.2%였습니다[10].

따라서 우리의 목표는 특히 간세포암종이 없는 환자의 간세포암종 재발 및 환자 생존 예측에서 밀란 및 샌프란시스코 기준(UCSF)에 대해 AFP 모델을 평가하고 AFP 모델이 좋은 후보를 보장하고 식별할 수 있는지 평가하는 것입니다. 이 환자 하위 그룹에서 밀란과 UCSF를 넘어선 LT.

환자 및 방법 연구 설계, 설정 및 참여 센터 이 연구는 2005년 1월 1일부터 2016년 12월 31일 사이에 첫 번째 LT를 받은 연속 성인 환자(>17세)의 3개 다기관 코호트를 포함할 예정입니다[4,10,11]. . 참여 센터는 데이터 수집을 담당하는 연구 코디네이터를 임명합니다. 데이터가 상충되거나 누락된 경우 중앙 수정 및 재제출이 요청되었습니다. 요청된 모든 변수는 작성된 CRF에 포함될 것입니다.

적격성 기준 및 연구 변수 포함 기준은 외식 간에서 간세포암종이 확인된 성인 간경변증 또는 비간경변증 수용자여야 하는 환자를 요구했습니다. 1) 적출된 간에서 HCC 이외의 다른 종양이 확인되거나 2) 관련 정보가 누락된 경우 환자는 제외됩니다. 3) 이식 전 평가 동안 또는 이식된 간에서 간외 또는 대혈관 종양 침윤이 관찰됨 4) 부수적인 간세포암종, 5) 이전에 간 이식을 받았고 6) 이식된 간에서 미세혈관 침윤이 있는 환자(이 후자의 기준은 평가될 예정임) 최종 포함 기준).

수혜자 특성, 이식 전 종양 특성 및 혈청 α-태아단백(AFP) 수준은 목록 및 마지막 사전 LT 평가에서 기록될 것입니다. 영상 기준에 따라 이식 전 간세포암 진단을 받은 피험자는 발견된 병변의 크기와 수에 따라 밀란(MC)과 캘리포니아 샌프란시스코 대학(UCSF)[12] 및 AFP 모델[4]에 따라 분류됩니다. LT 이전 컴퓨터 단층 촬영(CT) 또는 자기 공명 영상(MRI) 및 혈청 LT 이전 AFP 수준(다음 컷오프 값 ≤100 ng/ml, 101-1000 ng/ml 및 >1000 포함) ng/ml ng/ml [4].

이식 전 종양 치료는 경동맥 화학색전술(TACE), 고주파 절제술(RFA), 경피 에탄올 주사(PEI) 및 간 절제술(LR)을 포함하여 기록될 것입니다(수행된 치료 날짜 및 유형).

이식된 간 소견에는 각 결절의 거시적 및 현미경적 평가, 각 결절의 수와 직경(cm), mvi의 존재, Edmonson-Steiner 등급 시스템에 따른 종양 분화 정도가 포함됩니다. 직경이 가장 큰 결절이 주요 결절로 식별됩니다. 괴사성 및 생존 가능한 종양 직경을 포함하여 괴사성 결절도 측정될 것입니다. 마지막으로 밀란과 최대 7개의 기준이 적출된 간 표본에도 적용될 예정입니다.

연구 종료점 분석된 기본 종료점은 5년 환자 생존 및 HCC 재발이 될 것입니다. 재발은 이미징 기준과 혈청 AFP 또는 생검에 기초하여 결정될 것입니다. 재발까지의 시간(TTR)은 강력한 임상 결과 측정을 고려하여 계산되고 이식과 재발 진단 사이에 경과된 개월 수로 계산됩니다.

2차 목표는 RECIST 1.1 기준에 따라 대기자 명단에 있는 동안 종양 진행의 발달을 포함합니다.

통계 분석 범주형 데이터는 Fisher's exact test 또는 Chi-Square(Χ2) test(양쪽 꼬리)를 사용하여 비교했습니다. 연속변수의 분포에 따라 각각 Student's T test 또는 Wilcoxon rank-sum test와 비교하였다. 우선, 외식편의 미세혈관 침범이 재발에 대한 독립적인 위험변수인지를 평가하기 위해, 외식편 간 위험변수를 식별하기 위한 위험비(HR) 및 95% 신뢰구간(95% CI)을 갖는 다변량 Cox 회귀 분석 5년 재발에 대해 잠재적 혼란 변수를 평가하기 위해 수행할 예정입니다. 각 전체 코호트(프랑스, 이탈리아 및 LATAM)에서 각각의 조정된 HR을 개별적으로 계산한 후, 사망과 경쟁하는 위험 회귀 분석에 의한 재발의 누적 발생률을 mvi가 있거나 없는 환자("높음" 및 "낮음")에서 비교하려고 합니다. 각각 위험 환자).

둘째, "저" 및 "고" 위험 환자의 선택 기준으로 mvi의 효과를 평가한 후, AFP 모델의 성능을 평가하기 위해 각 코호트에서 mvi를 가진 환자를 제외하고 다음 분석을 수행할 예정이다. 이러한 "저위험" 환자.

잠재적 혼란 변수로 조정된 HCC 5년 재발 예측에 대한 각 pre-LT 모델의 효과를 확인하기 위해 다변량 Cox 회귀 분석(HR, 95% CI)을 수행할 예정입니다. 단변량 분석 후 P 값이 0.05 미만인 변수는 P 값(Wald 테스트)을 평가하고 조정된 HR을 교란 변수(조 HR 변화의 >20%)를 고려하여 단계적으로 정방향 제거하여 생성되는 다변량 모델에 포함됩니다. . 각 다변량 모델에 대해 10개의 이벤트당 1개의 변수가 포함되었습니다. 각 최종 모델의 조정은 그래픽 및 통계 평가(Schoenfeld 잔차 테스트)를 통해 비례 위험으로 평가됩니다. 관찰 및 예측 곡선의 비교와 Harrell의 c-통계 지수에 의한 모델의 적합도 평가를 통해 교정을 평가할 것입니다.

마지막으로, 사망 및 재발에 대한 경쟁 위험 분석은 하위 위험 비율(SHR) 및 95% CI 계산으로 수행됩니다. Kaplan Meier 생존 곡선은 로그 순위 테스트(Mantel-Cox)를 사용하여 비교되었습니다. 수집된 데이터는 STATA 10.0으로 분석하였다.

의제.

1. 데이터 수집 및 분석: 2018년 1월 1일까지.
2. 전체 통계 분석 및 전체 결과: 2019년 1월 1일부터 2월까지.
3. 3개 코호트에 포함된 모든 공저자에게 전체 결과 제출: 2019년 3월.
4. 원고, 그림 및 표 완료: 2019년 3월.