AFP 模型和肝移植。

引言 肝移植 (LT) 后肝细胞癌 (HCC) 的复发是一个灾难性事件，治疗有限且生存率低 [1]。 在 1990 年代之前，HCC 移植是一个有限的选择，复发率高且受体存活率低，这主要是因为缺乏对移植候选者的准确选择和晚期诊断。

米兰标准一直是金标准选择标准，移植后 5 年复发率低于 15%，5 年生存率超过 70% [2]。 这些标准未考虑相关的组织学变量和复发、微血管浸润 (mvi) 的风险标记。 外植肝脏中是否存在 mvi 已被确定为与复发相关的独立变量，将患者分为 HCC 复发的低风险和高风险 [3]。 这就是为什么除了 Milan 标准之外，还有其他选择标准试图寻找移植前 mvi 或其他相关复发风险因素的替代标记 [4-6]。

血清甲胎蛋白 (AFP) 是作为选择标准重新引起关注的标志物，它已被确定为与复发相关的独立风险变量和 mvi 的替代标志物 [4,5,7,8]。 在 LT 前通过肿瘤活检评估 mvi 有许多注意事项；一方面，存在肿瘤种植、出血和其他并发症的风险，另一方面，没有它并不排除在外植肝脏分析中存在它。

因此，虽然已知 mvi 的存在定义了更大的风险，但它的缺失会对该人群的复发风险产生不确定性。 Up-to 7 标准表明，任何大小和肿瘤数量的 mvi 的发生都伴随着显着较低的患者存活率和较高的复发率 [3]。 然而，Metroticket 计算器排除了重要的移植前变量，例如血清 AFP 和肿瘤治疗或等待名单上的进展 [9]。 最近的预测模型 RETREAT 评分表明，在考虑移植前后变量时，不同截断值的 AFP、mvi 的存在以及最大肿瘤直径和肿瘤数量的总和与 HCC 复发相关 [7]。 虽然早些时候在意大利和法国队列中发表的 mvi 患病率为 24% [4,11]，但在 AFP 模型的另一个拉丁美洲验证队列中，mvi 患病率为 22.2% [10]。

因此，我们的目标是根据米兰和旧金山标准 (UCSF) 评估 AFP 模型在预测 HCC 复发和患者生存方面的作用，特别是在外植肝脏中没有 mvi 的患者中，并评估 AFP 模型是否可以确保和确定良好的候选者在该亚组患者中，LT 超出了 Milan 和 UCSF。

患者和方法 研究设计、地点和参与中心 本研究将纳入三个多中心队列，由 2005 年 1 月 1 日至 2016 年 12 月 31 日期间接受首次 LT 的连续成年患者（>17 岁）组成 [4,10,11] . 参与中心将任命一名负责数据收集的研究协调员。 在数据冲突或缺失的情况下，要求集中修订并重新提交。 所有要求的变量都将包含在书面 CRF 中。

资格标准和研究变量 纳入标准要求患者是成年肝硬化或非肝硬化接受者，并在移植肝脏中确诊 HCC。 如果出现以下情况，患者将被排除在外：1）在移植的肝脏中确认存在除 HCC 以外的其他肿瘤，或 2）相关信息缺失； 3) 在移植前评估期间或在外植肝脏中观察到肝外或大血管肿瘤浸润 4) 偶然发生的 HCC，5) 之前进行过肝移植，以及 6) 外植肝脏中有微血管浸润的患者（将评估后一个标准最终纳入标准）。

受者特征、移植前肿瘤特征和血清甲胎蛋白 (AFP) 水平将在上市和最后的 LT 前评估时记录。 根据影像学标准在移植前诊断为 HCC 的受试者将根据米兰 (MC) 和加州大学旧金山分校 (UCSF) [12] 和 AFP 模型 [4] 进行分类，具体取决于检测到的病变的大小和数量LT 前计算机断层扫描 (CT) 或磁共振图像 (MRI) 和血清 LT 前 AFP 水平 ng/ml，包括以下临界值 ≤100 ng/ml、101-1000 ng/ml 和 >1000纳克/毫升 [4]。

将记录移植前的肿瘤治疗（进行治疗的日期和类型），包括经动脉化疗栓塞术 (TACE)、射频消融术 (RFA)、经皮乙醇注射 (PEI) 和肝切除术 (LR)。

移植的肝脏发现将包括每个结节的宏观和微观评估、每个结节的数量和直径 (cm)、mvi 的存在以及根据 Edmonson-Steiner 分级系统的肿瘤分化程度。 直径最大的结节将被确定为主要结节。 还将测量坏死结节，包括坏死和活肿瘤直径。 最后，Milan 和 Up-to 7 标准也将适用于外植肝脏标本。

研究终点 分析的主要终点将是 5 年患者生存率和 HCC 复发率。 将根据影像学标准加上血清 AFP 或活检来确定是否复发。 将计算复发时间 (TTR)，考虑到它是一种可靠的临床结果测量，并计算为移植和复发诊断之间经过的时间（以月为单位）。

次要目标包括根据 RECIST 1.1 标准在候补名单上时肿瘤进展的发展。

统计分析 使用 Fisher 精确检验或卡方 (X2) 检验（2 尾）比较分类数据。 连续变量根据其分布分别与 Student's T 检验或 Wilcoxon 秩和检验进行比较。 首先，为了评估外植体中的微血管浸润是否是复发的独立风险变量，采用多变量 Cox 回归分析，使用风险比 (HR) 和 95% 置信区间 (95% CI) 来识别外植体肝脏风险变量对于 5 年复发将进行评估潜在的混杂变量。 在每个整体队列（法国、意大利和拉丁美洲）中分别计算每个调整后的 HR 后，将通过竞争风险回归分析与死亡比较有或没有 mvi（“高”和“低”）患者的累积复发率风险患者，分别）。

其次，在评估了 mvi 作为“低”和“高”风险患者的选择标准的效果后，将在排除每个队列中的 mvi 患者后进行以下分析，以评估 AFP 模型在这些“低危”患者。

将进行多变量 Cox 回归分析（HR，95% CI），以确定每个 LT 前模型对预测 HCC 5 年复发的影响，并调整了潜在的混杂变量。 单变量分析后 P 值 <0.05 的变量将包含在多变量模型中，通过逐步向前消除评估 P 值（Wald 检验）并考虑调整后的 HR 和混杂变量（粗 HR 的变化 > 20%）生成. 对于每个多变量模型，每 10 个事件包含 1 个变量。 每个最终模型的调整将通过图形和统计评估（Schoenfeld 残差检验）以比例风险进行评估。 校准将通过观察和预测曲线的比较以及通过 Harrell 的 c 统计指数评估模型的拟合优度来评估。

最后，将通过计算亚危害比 (SHR) 和 95% CI 来完成死亡和复发的竞争风险分析。 使用时序检验 (Mantel-Cox) 比较 Kaplan Meier 生存曲线。 使用 STATA 10.0 分析收集的数据。

议程。

1. 数据收集和分析：截至 2018 年 1 月 1 日。
2. 完整的统计分析和总体结果：截至 1 月 1 日至 2019 年 2 月。
3. 向 3 个队列中的所有共同作者提交总体结果：2019 年 3 月。
4. 手稿、图形和表格完成时间：2019 年 3 月。