AFP-Modell und Lebertransplantation.

Einleitung Das Wiederauftreten des hepatozellulären Karzinoms (HCC) nach einer Lebertransplantation (LT) ist ein katastrophales Ereignis mit begrenzter Therapeutik und schlechtem Überleben [1]. Vor den 1990er Jahren war die Transplantation von HCC eine begrenzte Option mit hoher Rezidivrate und schlechtem Überleben des Empfängers, hauptsächlich aufgrund eines Mangels an genauer Auswahl von Transplantationskandidaten und einer späten Diagnose.

Die Mailand-Kriterien sind nach wie vor die Goldstandard-Auswahlkriterien, mit einem 5-Jahres-Rezidiv nach der Transplantation von weniger als 15 % und einem 5-Jahres-Überleben von über 70 % [2]. Diese Kriterien berücksichtigen keine relevante histologische Variable und keinen Risikomarker für Rezidive, mikrovaskuläre Invasion (mvi). Das Vorhandensein von mvi in ​​der explantierten Leber wurde als unabhängige Variable im Zusammenhang mit einem Rezidiv identifiziert, das Patienten mit niedrigem und hohem Risiko für ein HCC-Rezidiv kategorisiert [3]. Aus diesem Grund haben andere Auswahlkriterien über die Milan-Kriterien hinaus versucht, vor der Transplantation Ersatzmarker für mvi oder andere verwandte Risikofaktoren für ein Wiederauftreten zu finden [4-6].

Serum-Alpha-Fetoprotein (AFP) ist ein Marker von erneutem Interesse als Auswahlkriterium, das als unabhängige Risikovariable im Zusammenhang mit einem Rezidiv und als Ersatzmarker für mvi identifiziert wurde [4,5,7,8]. Die Bewertung von mvi vor LT durch eine Tumorbiopsie hat viele Vorbehalte; einerseits das Risiko von Tumoraussaat, Blutungen und anderen Komplikationen und andererseits schließt das Fehlen davon sein Vorhandensein in der Analyse der explantierten Leber nicht aus.

Obwohl bekannt ist, dass das Vorhandensein von mvi ein größeres Risiko darstellt, führt sein Fehlen folglich zu Unsicherheit hinsichtlich des Risikos eines erneuten Auftretens in dieser Population. Die Up-to-7-Kriterien zeigten, dass das Auftreten von mvi bei jeder Größe und Tumorzahl mit einem signifikant geringeren Patientenüberleben und einer höheren Rezidivrate einherging [3]. Der Metroticket-Rechner hat jedoch wichtige Prätransplantationsvariablen wie Serum-AFP und Tumorbehandlung oder -progression auf der Warteliste ausgeschlossen [9]. Ein neueres Vorhersagemodell, der RETREAT-Score, zeigte, dass bei Berücksichtigung von Prä- und Posttransplantationsvariablen das AFP bei verschiedenen Cut-offs, das Vorhandensein von mvi und die Summe aus dem größten Tumordurchmesser und der Tumorzahl mit einem HCC-Rezidiv assoziiert waren [7]. Während früher in italienischen und französischen Kohorten veröffentlicht wurde, dass die Prävalenz von mvi 24 % beträgt [4,11], betrug die Prävalenz von mvi in ​​einer anderen lateinamerikanischen Validierungskohorte des AFP-Modells 22,2 % [10].

Unser Ziel ist es daher, das AFP-Modell anhand der Kriterien von Mailand und San Francisco (UCSF) bei der Vorhersage des HCC-Rezidivs und des Patientenüberlebens speziell bei Patienten ohne mvi in ​​der explantierten Leber zu bewerten und zu bewerten, ob das AFP-Modell gute Kandidaten dafür sicherstellen und identifizieren kann LT, die in dieser Untergruppe von Patienten über Milan und UCSF hinausgehen.

Patienten und Methoden Studiendesign, Setting und teilnehmende Zentren Diese Studie wird drei multizentrische Kohorten aufeinanderfolgender erwachsener Patienten (>17 Jahre) umfassen, die sich zwischen dem 1. Januar 2005 und dem 31. Dezember 2016 einem ersten LT unterzogen haben [4,10,11] . Die teilnehmenden Zentren ernennen einen Studienkoordinator, der für die Datenerhebung verantwortlich ist. Bei widersprüchlichen oder fehlenden Daten wurde eine zentrale Überarbeitung und Neuvorlage beantragt. Alle angeforderten Variablen werden in ein schriftliches CRF aufgenommen.

Zulassungskriterien und Studienvariablen Die Kriterien für die Aufnahme erforderten, dass die Patienten erwachsene Patienten mit Zirrhose oder nicht-Zirrhose mit bestätigtem HCC in der explantierten Leber waren. Patienten werden ausgeschlossen, wenn: 1) andere Tumore als HCC in der explantierten Leber bestätigt werden oder 2) relevante Informationen fehlen; 3) eine extrahepatische oder makrovaskuläre Tumorinvasion wurde während der Untersuchung vor der Transplantation oder in der explantierten Leber beobachtet, 4) zufälliges HCC, 5) hatte eine frühere Lebertransplantation und 6) Patienten mit mikrovaskulärer Invasion in der explantierten Leber (letzteres Kriterium wird bewertet). für die endgültigen Einschlusskriterien).

Empfängercharakteristika, Tumorcharakteristika vor der Transplantation und Serum-α-Fetoprotein (AFP)-Spiegel werden bei der Aufnahme in die Liste und bei der letzten Auswertung vor der LT erfasst. Probanden mit HCC-Diagnose vor der Transplantation basierend auf bildgebenden Kriterien werden gemäß Mailand (MC) und University of California San Francisco (UCSF) [12] und dem AFP-Modell [4] klassifiziert, abhängig von Größe und Anzahl der erkannten Läsionen auf Prä-LT-Computertomographie (CT) oder Magnetresonanzbildern (MRT) und auf Serum-Prä-LT-AFP-Spiegel ng/ml, einschließlich der folgenden Grenzwerte ≤100 ng/ml, 101-1000 ng/ml und >1000 ng/ml [4].

Die Tumorbehandlung vor der Transplantation wird aufgezeichnet (Datum und Art der durchgeführten Behandlungen), einschließlich transarterieller Chemoembolisation (TACE), Radiofrequenzablation (RFA), perkutaner Ethanolinjektion (PEI) und Leberresektion (LR).

Explantierte Leberbefunde umfassen eine makroskopische und mikroskopische Bewertung jedes Knotens, Anzahl und Durchmesser (cm) jedes Knotens, das Vorhandensein von mvi und den Grad der Tumordifferenzierung gemäß dem Edmonson-Steiner-Einstufungssystem. Knoten mit dem größten Durchmesser werden als Hauptknoten identifiziert. Nekrotische Knötchen werden ebenfalls gemessen, einschließlich nekrotischer und lebensfähiger Tumordurchmesser. Schließlich werden Mailand- und Up-to-Seven-Kriterien auch auf die explantierte Leberprobe angewendet.

Studienendpunkte Die analysierten primären Endpunkte werden das 5-Jahres-Überleben der Patienten und das Wiederauftreten von HCC sein. Rezidive werden anhand von bildgebenden Kriterien plus Serum-AFP oder durch Biopsie bestimmt. Die Zeit bis zum Wiederauftreten (Time to Recurrence, TTR) wird als robustes klinisches Ergebnismaß berechnet und als die Zeit in Monaten berechnet, die zwischen der Transplantation und der Diagnose eines Rezidivs verstrichen ist.

Sekundäre Ziele sind die Entwicklung einer Tumorprogression während der Warteliste gemäß RECIST 1.1-Kriterien.

Statistische Analyse Kategorische Daten wurden unter Verwendung von Fishers exaktem Test oder Chi-Quadrat (Χ2)-Test (zweiseitig) verglichen. Kontinuierliche Variablen wurden entsprechend ihrer Verteilung mit dem Student-T-Test oder dem Wilcoxon-Rangsummentest verglichen. Um zu beurteilen, ob die mikrovaskuläre Invasion im Explantat eine unabhängige Risikovariable für ein Rezidiv ist, wurde zunächst eine multivariate Cox-Regressionsanalyse mit Hazard Ratios (HR) und 95 % Konfidenzintervallen (95 % KI) zur Identifizierung explantierter Leberrisikovariablen durchgeführt für das 5-Jahres-Rezidiv wird eine Auswertung möglicher Störvariablen durchgeführt. Nach Berechnung jeder angepassten Herzfrequenz separat in jeder Gesamtkohorte (Französisch, Italienisch und LATAM) wird die kumulative Inzidenz von Rezidiven durch eine konkurrierende Risikoregressionsanalyse mit Tod zwischen Patienten mit oder ohne mvi verglichen ("hoch" und "niedrig" Risikopatienten).

Zweitens wird nach der Bewertung der Wirkung von mvi als Auswahlkriterium für Patienten mit „niedrigem“ und „hohem“ Risiko die folgende Analyse durchgeführt, nachdem Patienten mit mvi in ​​jeder Kohorte ausgeschlossen wurden, um die Leistung des AFP-Modells in zu bewerten diese "Low-Risk"-Patienten.

Es wird eine multivariate Cox-Regressionsanalyse (HR, 95 % KI) durchgeführt, um die Wirkung jedes Pre-LT-Modells auf die Vorhersage eines HCC-Rezidivs nach 5 Jahren zu identifizieren, adjustiert mit potenziellen Störvariablen. Variablen mit einem P-Wert <0,05 nach der univariaten Analyse werden in das multivariate Modell aufgenommen, das durch schrittweise Vorwärtseliminierung mit Bewertung der P-Werte (Wald-Test) und Berücksichtigung der angepassten Herzfrequenz mit Störvariablen (>20 % der Änderung der rohen Herzfrequenz) generiert wird. . Für jedes multivariate Modell wurde 1 Variable pro 10 Ereignisse eingeschlossen. Die Anpassung jedes endgültigen Modells wird mit proportionalen Risiken durch grafische und statistische Auswertung (Schönfeld-Residualtest) bewertet. Die Kalibrierung wird durch Vergleich von beobachteten und vorhergesagten Kurven und Bewertung der Anpassungsgüte des Modells durch den c-Statistik-Index von Harrell bewertet.

Abschließend erfolgt eine konkurrierende Risikoanalyse mit Tod und Rezidiv mit Berechnung von Subrisiko-Quotienten (SHR) und 95 %-KI. Kaplan-Meier-Überlebenskurven wurden unter Verwendung des Log-Rank-Tests (Mantel-Cox) verglichen. Die gesammelten Daten wurden mit STATA 10.0 analysiert.

Agenda.

1. Erhebung und Analyse von Daten: bis 1. Januar 2018.
2. Vollständige statistische Analyse und Gesamtergebnisse: bis 1. Januar bis Februar 2019.
3. Abgabe der Gesamtergebnisse an alle in den 3 Kohorten enthaltenen Co-Autoren: März 2019.
4. Manuskript, Abbildungen und Tabellen erstellt: März 2019.