Модель AFP и трансплантация печени.

Введение Рецидив гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) после трансплантации печени (ТП) является катастрофическим событием с ограниченной терапией и плохой выживаемостью [1]. До 1990-х годов трансплантация по поводу ГЦК была ограниченным вариантом с высокой частотой рецидивов и плохой выживаемостью реципиентов, в основном из-за отсутствия точного отбора кандидатов на трансплантацию и поздней диагностики.

Миланские критерии остаются золотым стандартом отбора с 5-летним рецидивом после трансплантации менее 15% и 5-летней выживаемостью более 70% [2]. Эти критерии не учитывают релевантную гистологическую переменную и маркер риска рецидива, микроваскулярную инвазию (мви). Наличие мви в эксплантированной печени было определено как независимая переменная, связанная с рецидивом, которая классифицирует пациентов с низким и высоким риском рецидива ГЦК [3]. Вот почему другие критерии отбора, помимо миланских критериев, пытались найти предтрансплантационные суррогатные маркеры mvi или других связанных факторов риска рецидива [4-6].

Сывороточный альфа-фетопротеин (АФП) является маркером возобновления интереса в качестве критерия отбора, который был идентифицирован как независимая переменная риска, связанная с рецидивом, и как суррогатный маркер мви [4,5,7,8]. Оценка мви перед ТП с помощью биопсии опухоли имеет много предостережений; с одной стороны, риск обсеменения опухолью, кровотечения и других осложнений, а с другой стороны, ее отсутствие не исключает ее наличия в анализе эксплантированной печени.

Следовательно, хотя известно, что наличие мви определяет более высокий риск, его отсутствие порождает неопределенность в отношении риска рецидива в этой популяции. Критерии Up-to 7 показали, что появление мви при любом размере и количестве опухоли сопровождалось значительно более низкой выживаемостью пациентов и более высокой частотой рецидивов [3]. Однако калькулятор Metroticket исключил важные переменные до трансплантации, такие как уровень АФП в сыворотке и лечение опухоли или ее прогрессирование в листе ожидания [9]. Недавно предсказывающая модель, оценка RETREAT, показала, что при рассмотрении переменных до и после трансплантации АФП при различных порогах, наличие mvi и сумма наибольшего диаметра опухоли и количества опухолей были связаны с рецидивом ГЦК [7]. Хотя ранее в итальянской и французской когортах было опубликовано, что распространенность мви составляет 24% [4,11], в другой латиноамериканской валидационной когорте модели ОВП распространенность мви составила 22,2% [10].

Таким образом, наша цель состоит в том, чтобы оценить модель АФП по критериям Милана и Сан-Франциско (UCSF) в прогнозировании рецидива ГЦК и выживаемости пациентов, особенно у пациентов без МВИ в эксплантированной печени, и оценить, может ли модель АФП гарантировать и выявить хороших кандидатов для LT, выходящие за рамки Milan и UCSF в этой подгруппе больных.

Пациенты и методы Дизайн исследования, условия и участвующие центры В это исследование будут включены три многоцентровые когорты последовательных взрослых пациентов (старше 17 лет), которым была проведена первая ТП в период с 1 января 2005 г. по 31 декабря 2016 г. [4,10,11]. . Участвующие центры назначат координатора исследования, ответственного за сбор данных. В случае противоречивых или отсутствующих данных требовалась центральная проверка и повторная отправка. Все запрошенные переменные будут включены в письменную CRF.

Критерии приемлемости и переменные исследования Критерии включения требовали, чтобы пациенты были взрослыми реципиентами с циррозом или без цирроза печени с подтвержденным ГЦК в эксплантированной печени. Пациенты будут исключены, если: 1) в эксплантированной печени подтверждены другие опухоли, кроме ГЦК, или 2) отсутствует соответствующая информация; 3) инвазия внепеченочной или макрососудистой опухоли наблюдалась во время обследования перед трансплантацией или в эксплантированной печени; 4) случайный ГЦР; 5) ранее пересаженная печень; для окончательных критериев включения).

Характеристики реципиента, характеристики опухоли до трансплантации и уровни α-фетопротеина (АФП) в сыворотке будут регистрироваться при включении в список и при последней оценке перед ТП. Субъекты с диагнозом ГЦР до трансплантации на основании критериев визуализации будут классифицироваться в соответствии с Миланским (MC) и Калифорнийским университетом в Сан-Франциско (UCSF) [12] и моделью AFP [4] в зависимости от размера и количества обнаруженных поражений. по данным компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) до ТП и уровням АФП в сыворотке до ТП нг/мл, включая следующие пороговые значения ≤100 нг/мл, 101-1000 нг/мл и >1000 нг/мл [4].

Будет зарегистрировано лечение опухоли перед трансплантацией (дата и тип проведенного лечения), включая трансартериальную химиоэмболизацию (ТАХЭ), радиочастотную аблацию (РЧА), чрескожную инъекцию этанола (ЧЭИ) и резекцию печени (ЛР).

Результаты эксплантации печени будут включать макроскопическую и микроскопическую оценку каждого узла, количество и диаметр (см) каждого, наличие mvi и степень дифференцировки опухоли в соответствии с системой классификации Эдмонсона-Штайнера. Узелки наибольшего диаметра будут идентифицированы как основные узелки. Будут также измерены некротические узлы, включая диаметр некротических и жизнеспособных опухолей. Наконец, к эксплантированному образцу печени также будут применяться критерии Милана и до семи критериев.

Конечные точки исследования Основными проанализированными конечными точками будут 5-летняя выживаемость пациентов и рецидив ГЦК. Рецидив будет определяться на основе критериев визуализации плюс АФП в сыворотке или биопсии. Время до рецидива (TTR) будет рассчитываться с учетом того, что оно является надежной мерой клинического исхода, и рассчитывается как время в месяцах, прошедшее между трансплантацией и диагностикой рецидива.

Вторичные цели включают развитие прогрессирования опухоли во время нахождения в списке ожидания в соответствии с критериями RECIST 1.1.

Статистический анализ Категориальные данные сравнивали с использованием точного критерия Фишера или критерия хи-квадрат (Х2) (двусторонний). Непрерывные переменные сравнивались с Т-критерием Стьюдента или критерием суммы рангов Уилкоксона в соответствии с их распределением соответственно. Прежде всего, чтобы оценить, является ли микроваскулярная инвазия в эксплантате независимой переменной риска рецидива, был проведен многофакторный регрессионный анализ Кокса с отношением рисков (ОР) и 95% доверительными интервалами (95% ДИ) для определения переменных риска эксплантированной печени. для 5-летнего повторения будет проводиться оценка потенциальных смешанных переменных. После расчета каждого скорректированного HR отдельно в каждой общей когорте (французская, итальянская и латиноамериканская) кумулятивная частота рецидивов с помощью регрессионного анализа конкурирующего риска со смертью будет сравниваться среди пациентов с или без mvi («высокий» и «низкий» пациенты группы риска соответственно).

Во-вторых, после оценки эффекта мви как критерия отбора пациентов с «низким» и «высоким» риском, будет проведен следующий анализ после исключения пациентов с мви в каждой когорте, чтобы оценить эффективность модели АФП в эти пациенты «низкого риска».

Будет проведен многофакторный регрессионный анализ Кокса (ОР, 95% ДИ), чтобы определить влияние каждой модели до ТП на прогнозирование 5-летнего рецидива ГЦК с поправкой на возможные смешанные переменные. Переменные со значением P <0,05 после одномерного анализа будут включены в многомерную модель, созданную путем пошагового прямого исключения с оценкой значений P (критерий Вальда) и учетом скорректированного HR с мешающими переменными (> 20% изменения в общем HR). . Для каждой многомерной модели была включена 1 переменная на 10 событий. Настройка каждой окончательной модели будет оцениваться с пропорциональными рисками посредством графической и статистической оценки (остаточный тест Шенфельда). Калибровка будет оцениваться путем сравнения наблюдаемых и предсказанных кривых и оценки качества подгонки модели с помощью c-статистического индекса Харрелла.

Наконец, будет проведен конкурирующий анализ риска со смертью и рецидивом с расчетом коэффициентов субопасности (SHR) и 95% ДИ. Кривые выживаемости Каплана-Мейера сравнивали с использованием критерия логарифмического ранга (Mantel-Cox). Собранные данные были проанализированы с помощью STATA 10.0.

Повестка дня.

1. Сбор и анализ данных: до 1 января 2018 года.
2. Полный статистический анализ и общие результаты: с 1 января по февраль 2019 года.
3. Представление общих результатов всем соавторам, включенным в 3 когорты: март 2019 г.
4. Рукопись, рисунки и таблицы выполнены: март 2019 г.