Modello AFP e trapianto di fegato.

Introduzione La recidiva di carcinoma epatocellulare (HCC) dopo trapianto di fegato (LT) è un evento catastrofico, con terapie limitate e scarsa sopravvivenza [1]. Prima degli anni '90, il trapianto per HCC era un'opzione limitata con un'elevata recidiva e scarsa sopravvivenza del ricevente, in gran parte a causa della mancanza di un'accurata selezione dei candidati al trapianto e di una diagnosi tardiva.

I criteri di Milano sono rimasti i criteri di selezione gold standard, con recidiva a 5 anni post-trapianto inferiore al 15% e sopravvivenza a 5 anni superiore al 70% [2]. Questi criteri non contemplano una variabile istologica rilevante e un marker di rischio di recidiva, l'invasione microvascolare (mvi). La presenza di mvi nel fegato espiantato è stata identificata come una variabile indipendente correlata alla recidiva che classifica i pazienti con basso e alto rischio di recidiva di HCC [3]. Questo è il motivo per cui altri criteri di selezione, oltre ai criteri di Milano, hanno cercato di trovare marcatori surrogati pre-trapianto di mvi o altri fattori di rischio correlati per la recidiva [4-6].

L'alfa-fetoproteina sierica (AFP) è un marcatore di rinnovato interesse come criterio di selezione, che è stato identificato come variabile di rischio indipendente associata a recidiva e come marcatore surrogato di mvi [4,5,7,8]. La valutazione di mvi prima di LT mediante una biopsia tumorale ha molti avvertimenti; da un lato, il rischio di seeding tumorale, sanguinamento e altre complicanze e, dall'altro, la sua assenza non esclude la sua presenza nell'analisi del fegato espiantato.

Di conseguenza, mentre è noto che la presenza di mvi definisce un rischio maggiore, la sua assenza genera incertezza sul rischio di recidiva in questa popolazione. I criteri Up-to 7 hanno mostrato che l'insorgenza di mvi a qualsiasi dimensione e numero di tumori era accompagnata da una sopravvivenza del paziente significativamente inferiore e da una recidiva più elevata [3]. Tuttavia, il calcolatore Metroticket ha escluso importanti variabili pre-trapianto come l'AFP sierica e il trattamento o la progressione del tumore durante la lista d'attesa [9]. Un modello di previsione recente, il punteggio RETREAT, ha mostrato che quando si considerano le variabili pre e post trapianto, l'AFP a diversi cut-off, la presenza di mvi e la somma del diametro del tumore più grande e del numero del tumore erano associati alla recidiva dell'HCC [7]. Mentre è stato pubblicato in precedenza nelle coorti italiane e francesi che la prevalenza di mvi è del 24% [4,11], in un'altra coorte di convalida latinoamericana del modello AFP la prevalenza di mvi era del 22,2% [10].

Il nostro obiettivo, pertanto, è valutare il modello AFP rispetto ai criteri di Milano e San Francisco (UCSF) nella previsione della recidiva di HCC e della sopravvivenza del paziente in particolare nei pazienti senza mvi nel fegato espiantato e valutare se il modello AFP può assicurare e identificare buoni candidati per LT che sono oltre Milano e UCSF in questo sottogruppo di pazienti.

Pazienti e metodi Disegno dello studio, ambientazione e centri partecipanti Questo studio includerà tre coorti multicentriche di pazienti adulti consecutivi (>17 anni di età) sottoposti a un primo LT tra il 1 gennaio 2005 e il 31 dicembre 2016 [4,10,11] . I centri partecipanti nomineranno un coordinatore dello studio responsabile della raccolta dei dati. In caso di dati contrastanti o mancanti, è stata richiesta la revisione centrale e la ritrasmissione. Tutte le variabili richieste verranno inserite in una CRF scritta.

Criteri di ammissibilità e variabili dello studio I criteri per l'inclusione richiedevano che i pazienti fossero riceventi adulti cirrotici o non cirrotici con HCC confermato nel fegato espiantato. I pazienti verranno esclusi se: 1) nel fegato espiantato sono confermati tumori diversi dall'HCC, o 2) mancano informazioni rilevanti; 3) è stata osservata invasione tumorale extraepatica o macrovascolare durante la valutazione pre-trapianto o nel fegato espiantato 4) HCC incidentale, 5) ha avuto un precedente trapianto di fegato e 6) pazienti con invasione microvascolare nel fegato espiantato (quest'ultimo criterio sarà valutato per i criteri di inclusione finali).

Le caratteristiche del ricevente, le caratteristiche del tumore pre-trapianto e i livelli sierici di α-fetoproteina (AFP) verranno registrati all'elenco e alla valutazione pre-LT. I soggetti con diagnosi di HCC prima del trapianto in base ai criteri di imaging verranno classificati secondo il Milan (MC) e l'Università della California San Francisco (UCSF) [12] e il modello AFP [4], a seconda delle dimensioni e del numero di lesioni rilevate su immagini di tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) pre-LT e su livelli sierici di AFP pre-LT ng/ml inclusi i seguenti valori di cut-off ≤100 ng/ml, 101-1000 ng/ml e >1000 ng/ml [4].

Verrà registrato il trattamento del tumore prima del trapianto (data e tipo di trattamenti eseguiti) tra cui chemioembolizzazione transarteriosa (TACE), ablazione con radiofrequenza (RFA), iniezione percutanea di etanolo (PEI) e resezione epatica (LR).

I risultati del fegato espiantato includeranno la valutazione macroscopica e microscopica di ciascun nodulo, numero e diametro (cm) di ciascuno, presenza di mvi e grado di differenziazione del tumore secondo il sistema di classificazione Edmonson-Steiner. I noduli di diametro maggiore saranno identificati come il nodulo maggiore. Verranno misurati anche i noduli necrotici, compreso il diametro del tumore necrotico e vitale. Infine, i criteri Milan e Up-7 verranno applicati anche al campione di fegato espiantato.

End-point dello studio Gli endpoint primari analizzati saranno la sopravvivenza del paziente a 5 anni e la recidiva di HCC. La recidiva sarà determinata sulla base di criteri di imaging più AFP sierica o mediante biopsia. Il tempo alla recidiva (TTR) verrà calcolato considerandolo una solida misura di esito clinico e calcolato come il tempo in mesi trascorsi tra il trapianto e la diagnosi di recidiva.

Gli obiettivi secondari includono lo sviluppo della progressione del tumore mentre si è in lista d'attesa secondo i criteri RECIST 1.1.

Analisi statistica I dati categorici sono stati confrontati utilizzando il test esatto di Fisher o il test Chi-quadrato (Χ2) (2 code). Le variabili continue sono state confrontate rispettivamente con il test T di Student o con il test della somma dei ranghi di Wilcoxon in base alla loro distribuzione. Prima di tutto, al fine di valutare se l'invasione microvascolare nell'espianto è una variabile di rischio indipendente per la recidiva, un'analisi di regressione multivariata di Cox, con rapporti di rischio (HR) e intervalli di confidenza al 95% (IC 95%) per identificare le variabili di rischio del fegato espiantato per la recidiva a 5 anni sarà effettuata valutando potenziali variabili confondenti. Dopo aver calcolato separatamente ciascuna HR aggiustata in ciascuna coorte complessiva (francese, italiana e LATAM), l'incidenza cumulativa di recidiva mediante un'analisi di regressione del rischio concorrente con la morte verrà confrontata tra i pazienti con o senza mvi ("alto" e "basso" pazienti a rischio, rispettivamente).

In secondo luogo, dopo aver valutato l'effetto di mvi come criterio di selezione dei pazienti a rischio "basso" e "alto", verrà eseguita la seguente analisi dopo aver escluso i pazienti con mvi in ​​ciascuna coorte al fine di valutare le prestazioni del modello AFP in questi pazienti "a basso rischio".

Verrà eseguita un'analisi di regressione multivariata di Cox (HR, 95% CI) per identificare l'effetto di ciascun modello pre-LT sulla previsione della recidiva di HCC a 5 anni aggiustata con potenziali variabili confondenti. Le variabili con un valore P <0,05 dopo l'analisi univariata verranno incluse nel modello multivariato, generato dall'eliminazione graduale in avanti valutando i valori P (test di Wald) e considerando l'HR aggiustato con variabili confondenti (> 20% della variazione dell'HR grezzo) . Per ogni modello multivariato è stata inclusa 1 variabile per 10 eventi. L'adeguamento di ciascun modello finale sarà valutato con rischi proporzionali attraverso la valutazione grafica e statistica (test residuo di Schoenfeld). La calibrazione sarà valutata confrontando le curve osservate e previste e la valutazione della bontà di adattamento del modello mediante l'indice c-statistico di Harrell.

Infine, verrà eseguita un'analisi del rischio in competizione con la morte e la recidiva con il calcolo dei rapporti subharzard (SHR) e il 95% CI. Le curve di sopravvivenza di Kaplan Meier sono state confrontate utilizzando il log-rank test (Mantel-Cox). I dati raccolti sono stati analizzati con STATA 10.0.

Ordine del giorno.

1. Raccolta e analisi dei dati: fino al 1 gennaio 2018.
2. Analisi statistica completa e risultati complessivi: fino al 1° gennaio-febbraio 2019.
3. Invio dei risultati complessivi a tutti i coautori inclusi nelle 3 coorti: marzo 2019.
4. Manoscritto, figure e tavole realizzato: marzo 2019.