Model AFP a transplantace jater.

Úvod Recidiva hepatocelulárního karcinomu (HCC) po transplantaci jater (LT) je katastrofální událost s omezenými terapeutiky a špatným přežitím [1]. Před 90. léty byla transplantace pro HCC omezenou možností s vysokou recidivou a špatným přežitím příjemců, převážně kvůli nedostatku přesného výběru kandidátů na transplantaci a pozdní diagnóze.

Milánská kritéria zůstala zlatým standardem výběru, s pětiletou recidivou po transplantaci méně než 15 % a pětiletým přežitím nad 70 % [2]. Tato kritéria nezvažují relevantní histologickou proměnnou a rizikový marker recidivy, mikrovaskulární invaze (mvi). Přítomnost mvi v explantovaných játrech byla identifikována jako nezávislá proměnná související s recidivou, která kategorizuje pacienty s nízkým a vysokým rizikem recidivy HCC [3]. To je důvod, proč se jiná výběrová kritéria, kromě milánských kritérií, pokusila najít předtransplantační náhradní markery mvi nebo jiné související rizikové faktory recidivy [4–6].

Sérový alfafetoprotein (AFP) je markerem obnoveného zájmu jako selekční kritérium, který byl identifikován jako nezávislá riziková proměnná spojená s recidivou a jako zástupný marker mvi [4,5,7,8]. Hodnocení mvi před LT biopsií nádoru má mnoho výhrad; na jedné straně riziko výsevu nádoru, krvácení a dalších komplikací a na druhé straně jeho absence nevylučuje jeho přítomnost v explantovaném jaterním rozboru.

V důsledku toho, zatímco je známo, že přítomnost mvi definuje větší riziko, jeho nepřítomnost vytváří nejistotu ohledně rizika recidivy v této populaci. Kritéria Up-to 7 ukázala, že výskyt mvi jakékoli velikosti a počtu nádorů byl souběžný s významně nižším přežitím pacientů a vyšší recidivou [3]. Kalkulátor Metroticket však vyloučil důležité proměnné před transplantací, jako je sérová AFP a léčba nebo progrese nádoru na čekací listině [9]. Nedávno předpovídaný model, skóre RETREAT, ukázal, že při zohlednění proměnných před a po transplantaci byly AFP při různých hraničních hodnotách, přítomnost mvi a součet největšího průměru nádoru a počtu nádorů spojeny s recidivou HCC [7]. Zatímco v italské a francouzské kohortě bylo dříve publikováno, že prevalence mvi je 24 % [4,11], v jiné latinskoamerické validační kohortě modelu AFP byla prevalence mvi 22,2 % [10].

Naším cílem je proto vyhodnotit model AFP oproti kritériím Milána a San Francisca (UCSF) v predikci recidivy HCC a přežití pacientů konkrétně u pacientů bez mvi v explantovaných játrech a vyhodnotit, zda model AFP může zajistit a identifikovat dobré kandidáty na LT, které jsou mimo Milán a UCSF v této podskupině pacientů.

Pacienti a metody Návrh studie, nastavení a zúčastněná centra Tato studie bude zahrnovat tři multicentrické kohorty po sobě jdoucích dospělých pacientů (>17 let), kteří podstoupili první LT mezi 1. lednem 2005 a 31. prosincem 2016 [4,10,11]. . Zúčastněná centra jmenují koordinátora studie odpovědného za sběr dat. V případech konfliktních nebo chybějících údajů byla požadována centrální revize a opětovné předložení. Všechny požadované proměnné budou zahrnuty do písemného CRF.

Kritéria způsobilosti a proměnné studie Kritéria pro zařazení vyžadovala, aby pacienti byli dospělými cirhotickými nebo necirhotickými příjemci s potvrzeným HCC v explantovaných játrech. Pacienti budou vyloučeni, pokud: 1) jsou v explantovaných játrech potvrzeny jiné nádory než HCC nebo 2) chybí relevantní informace; 3) extrahepatální nebo makrovaskulární nádorová invaze byla pozorována během hodnocení před transplantací nebo v explantovaných játrech 4) náhodný HCC, 5) po předchozí transplantaci jater a 6) pacienti s mikrovaskulární invazí v explantovaných játrech (toto poslední kritérium bude hodnoceno pro konečná kritéria zařazení).

Charakteristiky příjemce, charakteristiky nádoru před transplantací a hladiny α-fetoproteinu (AFP) v séru budou zaznamenány při seznamu a při posledním vyhodnocení před LT. Subjekty s diagnózou HCC před transplantací na základě zobrazovacích kritérií budou klasifikovány podle Milána (MC) a University of California San Francisco (UCSF) [12] a modelu AFP [4] v závislosti na velikosti a počtu detekovaných lézí. na pre-LT počítačové tomografii (CT) nebo zobrazeních magnetické rezonance (MRI) a na sérových pre-LT AFP hladinách ng/ml včetně následujících hraničních hodnot ≤100 ng/ml, 101-1000 ng/ml a >1000 ng/ml [4].

Bude se zaznamenávat léčba nádoru před transplantací (datum a typ provedené léčby) včetně transarteriální chemoembolizace (TACE), radiofrekvenční ablace (RFA), perkutánní injekce etanolu (PEI) a resekce jater (LR).

Nálezy z explantovaných jater budou zahrnovat makroskopické a mikroskopické hodnocení každého uzlu, počet a průměr (cm) každého z nich, přítomnost mvi a stupeň diferenciace nádoru podle Edmonson-Steiner grading systému. Uzliny s největším průměrem budou identifikovány jako hlavní uzel. Budou také měřeny nekrotické uzliny včetně průměru nekrotického a životaschopného nádoru. Konečně, na explantovaný vzorek jater bude aplikováno také Milan a až sedm kritérií.

Cílové body studie Primárními cílovými body bude 5leté přežití pacientů a recidiva HCC. Recidiva bude určena na základě zobrazovacích kritérií plus sérové ​​AFP nebo biopsií. Čas do recidivy (TTR) bude vypočítán s ohledem na robustní klinický výsledek a vypočítá se jako doba v měsících, která uplynula mezi transplantací a diagnózou recidivy.

Sekundární cíle zahrnují rozvoj progrese nádoru na čekací listině podle kritérií RECIST 1.1.

Statistická analýza Kategorická data byla porovnána pomocí Fisherova exaktního testu nebo Chi-Square (Χ2) testu (2-tailed). Spojité proměnné byly porovnány se Studentovým T testem nebo Wilcoxonovým rank-sum testem podle jejich distribuce. Za prvé, aby bylo možné vyhodnotit, zda je mikrovaskulární invaze v explantátu nezávislou rizikovou proměnnou pro recidivu, multivariační Coxova regresní analýza s poměry rizik (HR) a 95% intervaly spolehlivosti (95% CI) pro identifikaci proměnných rizika explantovaných jater. pro 5letou recidivu bude provedeno vyhodnocení potenciálních matoucích proměnných. Po výpočtu každé upravené HR zvlášť v každé celkové kohortě (francouzština, italština a latinskoamerická republika) bude kumulativní výskyt recidivy pomocí konkurenční rizikové regresní analýzy s úmrtím porovnán mezi pacienty s nebo bez mvi („vysoké“ a „nízké“ rizikových pacientů).

Za druhé, po vyhodnocení účinku mvi jako výběrového kritéria pacientů s „nízkým“ a „vysokým“ rizikem bude provedena následující analýza po vyloučení pacientů s mvi v každé kohortě, aby se vyhodnotila výkonnost modelu AFP v tyto "nízkorizikové" pacienty.

Bude provedena multivariační Coxova regresní analýza (HR, 95% CI), aby se identifikoval účinek každého modelu před LT na predikci 5leté recidivy HCC upravená o potenciální matoucí proměnné. Proměnné s hodnotou P < 0,05 po jednorozměrné analýze budou zahrnuty do vícerozměrného modelu, generovaného postupnou dopřednou eliminací vyhodnocující hodnoty P (Waldův test) a zohledňující upravenou HR s matoucími proměnnými (>20 % změny hrubé HR). . Pro každý multivariační model byla zahrnuta 1 proměnná na 10 událostí. Úprava každého výsledného modelu bude vyhodnocena s proporcionálními riziky prostřednictvím grafického a statistického vyhodnocení (Schoenfeldův reziduální test). Kalibrace bude posuzována porovnáním pozorovaných a predikovaných křivek a vyhodnocením dobré shody modelu pomocí Harrellova c-statistického indexu.

Nakonec bude provedena analýza konkurenčního rizika s úmrtím a recidivou s výpočtem subharzardových poměrů (SHR) a 95% CI. Kaplan Meierovy křivky přežití byly porovnány pomocí log-rank testu (Mantel-Cox). Shromážděná data byla analyzována pomocí STATA 10.0.

Denní program.

1. Sběr a analýza dat: do 1. ledna 2018.
2. Kompletní statistická analýza a celkové výsledky: do 1. ledna až února 2019.
3. Odeslání celkových výsledků všem spoluautorem zařazeným do 3 kohort: březen 2019.
4. Rukopis, obrázky a tabulky dokončeny: březen 2019.