AFP-modell och levertransplantation.

Inledning Återfall av hepatocellulärt karcinom (HCC) efter levertransplantation (LT) är en katastrofal händelse, med begränsad behandling och dålig överlevnad [1]. Före 1990-talet var transplantation för HCC ett begränsat alternativ med högt återfall och dålig överlevnad hos mottagaren, till stor del på grund av bristen på korrekt urval av transplantationskandidater och en sen diagnos.

Milanokriterierna har kvarstått som urvalskriterierna för guldstandarden, med 5-års recidiv efter transplantation mindre än 15 % och 5-års överlevnad över 70 % [2]. Dessa kriterier överväger inte en relevant histologisk variabel och en riskmarkör för återfall, mikrovaskulär invasion (mvi). Förekomst av mvi i den explanterade levern har identifierats som en oberoende variabel relaterad till recidiv som kategoriserar patienter med låg och hög risk för HCC-recidiv [3]. Det är därför andra urvalskriterier, utöver Milanos kriterier, har försökt hitta pre-transplantations surrogatmarkörer för mvi eller andra relaterade riskfaktorer för återfall [4-6].

Serum alfa-fetoprotein (AFP) är en markör av förnyat intresse som ett urvalskriterium, som har identifierats som en oberoende riskvariabel förknippad med återfall och som en surrogatmarkör för mvi [4,5,7,8]. Utvärdering av mvi före LT genom en tumörbiopsi har många varningar; å ena sidan risken för tumörsådd, blödning och andra komplikationer och å andra sidan utesluter inte frånvaron av det dess närvaro i den explanterade leveranalysen.

Följaktligen, även om det är känt att förekomsten av mvi definierar en större risk, skapar frånvaron av detta osäkerhet om risken för återfall i denna population. De upp till 7 kriterierna visade att förekomsten av mvi oavsett storlek och tumörantal var parallell med en signifikant lägre patientöverlevnad och högre återfall [3]. Metroticket-kalkylatorn uteslöt dock viktiga pre-transplantationsvariabler som serum-AFP och tumörbehandling eller -progression när de stod på väntelistan [9]. En nyligen förutspådd modell, RETREAT-poängen, visade att när man överväger pre- och posttransplantationsvariabler, var AFP vid olika cut-offs, närvaron av mvi och summan av den största tumördiametern och tumörantalet associerade med HCC-recidiv [7]. Medan det har publicerats tidigare i italienska och franska kohorter att förekomsten av mvi är 24% [4,11], i en annan latinamerikansk valideringskohort av AFP-modellen var prevalensen av mvi 22,2% [10].

Vårt mål är därför att utvärdera AFP-modellen mot Milano och San Francisco kriterier (UCSF) i förutsägelsen av HCC-återfall och patientöverlevnad specifikt hos patienter utan mvi i den explanterade levern och utvärdera om AFP-modellen kan säkerställa och identifiera goda kandidater för LT som ligger utanför Milano och UCSF i denna undergrupp av patienter.

Patienter och metoder Studiedesign, miljö och deltagande centra Denna studie kommer att inkludera tre multicenterkohorter av på varandra följande vuxna patienter (>17 år) som genomgick en första LT mellan 1 januari 2005 och 31 december 2016 [4,10,11] . Deltagande centra kommer att utse en studiesamordnare som ansvarar för datainsamlingen. I fall av motstridiga eller saknade uppgifter begärdes central revision och återinlämning. Alla begärda variabler kommer att inkluderas i en skriftlig CRF.

Behörighetskriterier och studievariabler Kriterier för inkludering krävde att patienter var vuxna cirrotiska eller icke-cirrotiska mottagare med bekräftat HCC i den explanterade levern. Patienter kommer att uteslutas om: 1) andra tumörer än HCC bekräftas i den explanterade levern, eller 2) det saknas relevant information; 3) extrahepatisk eller makrovaskulär tumörinvasion observerades under utvärdering före transplantation eller i den explanterade levern 4) tillfällig HCC, 5) hade en tidigare levertransplantation och 6) patienter med mikrovaskulär invasion i den explanterade levern (detta senare kriterier kommer att bedömas för de slutliga inklusionskriterierna).

Mottagarens egenskaper, pre-transplantation tumöregenskaper och serum α-fetoprotein (AFP) nivåer kommer att registreras vid notering och vid sista pre-LT utvärdering. Försökspersoner med HCC-diagnos före transplantation baserat på avbildningskriterier kommer att klassificeras enligt Milan (MC) och University of California San Francisco (UCSF) [12] och AFP-modellen [4], beroende på storlek och antal upptäckta lesioner på pre-LT datortomografi (CT) eller magnetisk resonansbilder (MRT) och på serum pre-LT AFP nivåer ng/ml inklusive följande cut-offs värden ≤100 ng/ml, 101-1000 ng/ml och >1000 ng/ml [4].

Tumörbehandling före transplantation kommer att registreras (datum och typ av utförda behandlingar) inklusive transarteriell kemoembolisering (TACE), radiofrekvensablation (RFA), perkutan etanolinjektion (PEI) och leverresektion (LR).

Explanterade leverfynd kommer att inkludera makroskopisk och mikroskopisk utvärdering av varje nodul, antal och diameter (cm) av var och en, närvaro av mvi och graden av tumördifferentiering enligt Edmonson-Steiners graderingssystem. Knölar med största diameter kommer att identifieras som huvudknölarna. Nekrotiska knölar kommer också att mätas inklusive nekrotisk och livskraftig tumördiameter. Slutligen kommer Milan och upp till sju kriterier också att tillämpas på det explanterade leverprovet.

Studiens slutpunkter Primära slutpunkter som analyseras kommer att vara 5-års patientöverlevnad och HCC-recidiv. Återfall kommer att bestämmas utifrån avbildningskriterier plus serum-AFP eller genom biopsi. Tid till återfall (TTR) kommer att beräknas med tanke på att det är ett robust kliniskt resultatmått och beräknas som tiden i månader som förflutit mellan transplantation och diagnos av återfall.

Sekundära mål inkluderar utvecklingen av tumörprogression medan den står på väntelistan enligt RECIST 1.1-kriterier.

Statistisk analys Kategoriska data jämfördes med Fishers exakta test eller Chi-Square (Χ2) test (2-tailed). Kontinuerliga variabler jämfördes med Students T-test eller Wilcoxon rank-summetest enligt deras fördelning. Först och främst, för att utvärdera om mikrovaskulär invasion i explantatet är en oberoende riskvariabel för återfall, en multivariat Cox-regressionsanalys, med hazard ratios (HR) och 95% konfidensintervall (95% CI) för att identifiera explanterade leverriskvariabler för 5-års återfall kommer att utföras för att utvärdera potentiella störande variabler. Efter beräkning av varje justerad HR separat i varje övergripande kohort (franska, italienska och LATAM), kommer kumulativ incidens av återfall genom en konkurrerande riskregressionsanalys med död att jämföras bland patienter med eller utan mvi ("hög" och "låg" riskpatienter, respektive).

För det andra, efter att ha utvärderat effekten av mvi som urvalskriterier för patienter med "låg" och "hög" risk, kommer följande analys att göras efter att patienter med mvi i varje kohort har exkluderats för att utvärdera prestandan för AFP-modellen i dessa "lågriskpatienter".

En multivariat Cox-regressionsanalys (HR, 95% CI) kommer att göras för att identifiera effekten av varje pre-LT-modell på förutsägelse av HCC 5-års recidiv justerad med potentiella störande variabler. Variabler med ett P-värde <0,05 efter den univariata analysen kommer att inkluderas i den multivariata modellen, genererade genom att stegvis eliminera P-värden (Wald-test) och överväga justerad HR med störande variabler (>20 % av förändringen i rå HR) . För varje multivariatmodell inkluderades 1 variabel per 10 händelser. Justering av varje slutlig modell kommer att utvärderas med proportionella risker genom grafisk och statistisk utvärdering (Schoenfeld-resttest). Kalibrering kommer att bedömas genom jämförelse av observerade och förutspådda kurvor och utvärdering av modellens goda passform med Harrells c-statistiska index.

Slutligen kommer en konkurrerande riskanalys med död och återfall att göras med beräkning av subharzard ratios (SHR) och 95% CI. Kaplan Meier överlevnadskurvor jämfördes med hjälp av log-rank test (Mantel-Cox). Insamlade data analyserades med STATA 10.0.

Dagordning.

1. Insamling och analys av data: till 1-januari-2018.
2. Fullständig statistisk analys och övergripande resultat: till 1 januari till februari 2019.
3. Inlämning av övergripande resultat till alla medförfattare som ingår i de 3 kohorterna: mars 2019.
4. Manuskript, figurer och tabeller utförda: mars 2019.