Modelo AFP y Trasplante Hepático.

Introducción La recurrencia del carcinoma hepatocelular (HCC) después del trasplante hepático (TH) es un evento catastrófico, con una terapéutica limitada y una supervivencia pobre [1]. Antes de la década de 1990, el trasplante para el CHC era una opción limitada con alta recurrencia y baja supervivencia del receptor, en gran parte debido a la falta de una selección precisa de los candidatos para trasplante y al diagnóstico tardío.

Los criterios de Milán se han mantenido como los criterios de selección estándar de oro, con una recurrencia a los 5 años posterior al trasplante inferior al 15 % y una supervivencia a los 5 años superior al 70 % [2]. Estos criterios no contemplan una variable histológica relevante y un marcador de riesgo de recurrencia, la invasión microvascular (mvi). La presencia de mvi en el hígado explantado se ha identificado como una variable independiente relacionada con la recurrencia que clasifica a los pacientes con bajo y alto riesgo de recurrencia de CHC [3]. Es por ello que otros criterios de selección, más allá de los criterios de Milán, han intentado encontrar marcadores subrogados pretrasplante de mvi u otros factores de riesgo relacionados para la recurrencia [4-6].

La alfafetoproteína sérica (AFP) es un marcador de renovado interés como criterio de selección, que se ha identificado como una variable de riesgo independiente asociada con la recurrencia y como un marcador subrogado de mvi [4,5,7,8]. La evaluación de mvi antes de TH mediante una biopsia de tumor tiene muchas advertencias; por un lado, el riesgo de siembra tumoral, sangrado y otras complicaciones y por otro lado, la ausencia del mismo no excluye de su presencia en el análisis hepático explantado.

En consecuencia, si bien se sabe que la presencia de mvi define un mayor riesgo, su ausencia genera incertidumbre sobre el riesgo de recurrencia en esta población. Los criterios de Hasta 7 mostraron que la aparición de mvi en cualquier tamaño y número de tumores fue paralela a una supervivencia del paciente significativamente más baja y una mayor recurrencia [3]. Sin embargo, la calculadora Metroticket excluyó importantes variables previas al trasplante, como la AFP sérica y el tratamiento o la progresión del tumor mientras estaba en la lista de espera [9]. Un modelo predictivo reciente, el puntaje RETREAT, mostró que al considerar las variables pre y post trasplante, la AFP en diferentes puntos de corte, la presencia de mvi y la suma del diámetro tumoral más grande y el número tumoral se asociaron con la recurrencia del CHC [7]. Si bien se ha publicado anteriormente en cohortes italianas y francesas que la prevalencia de mvi es del 24 % [4,11], en otra cohorte latinoamericana de validación del modelo AFP la prevalencia de mvi fue del 22,2 % [10].

Nuestro objetivo, por tanto, es evaluar el modelo AFP frente a los criterios de Milán y San Francisco (UCSF) en la predicción de la recurrencia de CHC y la supervivencia del paciente específicamente en pacientes sin mvi en el hígado explantado y evaluar si el modelo AFP puede asegurar e identificar buenos candidatos para LT que están más allá de Milán y UCSF en este subgrupo de pacientes.

Pacientes y Métodos Diseño del estudio, ámbito y centros participantes Este estudio incluirá tres cohortes multicéntricas de pacientes adultos consecutivos (>17 años) que se sometieron a un primer TH entre el 1 de enero de 2005 y el 31 de diciembre de 2016 [4,10,11] . Los centros participantes designarán un coordinador del estudio responsable de la recopilación de datos. En casos de datos contradictorios o faltantes, se solicitó una revisión central y una nueva presentación. Todas las variables solicitadas se incluirán en un CRF escrito.

Criterios de elegibilidad y variables del estudio Los criterios de inclusión requerían que los pacientes fueran receptores adultos cirróticos o no cirróticos con CHC confirmado en el hígado explantado. Los pacientes serán excluidos si: 1) se confirman otros tumores además del CHC en el hígado explantado, o 2) falta información relevante; 3) se observó invasión tumoral extrahepática o macrovascular durante la evaluación previa al trasplante o en el hígado explantado 4) HCC incidental, 5) tuvo un trasplante de hígado previo y 6) pacientes con invasión microvascular en el hígado explantado (este último criterio se evaluará para los criterios finales de inclusión).

Las características del receptor, las características del tumor antes del trasplante y los niveles de α-fetoproteína (AFP) en suero se registrarán en el listado y en la última evaluación previa al TH. Los sujetos con diagnóstico de CHC previo al trasplante basado en criterios de imagen se clasificarán de acuerdo con Milán (MC) y la Universidad de California San Francisco (UCSF) [12] y el modelo AFP [4], según el tamaño y el número de lesiones detectadas. en imágenes de tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (IRM) previas al TH y en niveles séricos de AFP previos al TH ng/ml, incluidos los siguientes valores de corte ≤100 ng/ml, 101-1000 ng/ml y >1000 ng/ml [4].

Se registrará el tratamiento del tumor antes del trasplante (fecha y tipo de tratamientos realizados), incluida la quimioembolización transarterial (TACE), la ablación por radiofrecuencia (RFA), la inyección percutánea de etanol (PEI) y la resección hepática (LR).

Los hallazgos del hígado explantado incluirán la evaluación macroscópica y microscópica de cada nódulo, el número y el diámetro (cm) de cada uno, la presencia de mvi y el grado de diferenciación tumoral según el sistema de clasificación de Edmonson-Steiner. Los nódulos de mayor diámetro se identificarán como el nódulo principal. Los nódulos necróticos también se medirán, incluido el diámetro del tumor necrótico y viable. Finalmente, los criterios de Milán y Hasta siete también se aplicarán a la muestra de hígado explantada.

Criterios de valoración del estudio Los criterios de valoración principales analizados serán la supervivencia del paciente a los 5 años y la recurrencia del CHC. La recidiva se va a determinar en base a criterios de imagen más AFP sérica o por biopsia. El tiempo hasta la recurrencia (TTR) se calculará considerándolo una medida de resultado clínico robusta y se calculará como el tiempo en meses transcurrido entre el trasplante y el diagnóstico de la recurrencia.

Los objetivos secundarios incluyen el desarrollo de progresión tumoral en lista de espera según los criterios RECIST 1.1.

Análisis estadístico Los datos categóricos se compararon mediante la prueba exacta de Fisher o la prueba Chi-Square (Χ2) (2 colas). Las variables continuas se compararon con la prueba t de Student o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon según su distribución, respectivamente. En primer lugar, con el fin de evaluar si la invasión microvascular en el explante es una variable de riesgo independiente para la recurrencia, se realizó un análisis de regresión de Cox multivariado, con razones de riesgo (HR) e intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para identificar variables de riesgo hepático explantado para la recurrencia a 5 años se va a realizar evaluando posibles variables de confusión. Después del cálculo de cada HR ajustado por separado en cada cohorte general (francés, italiano y LATAM), se comparará la incidencia acumulada de recurrencia mediante un análisis de regresión de riesgo competitivo con muerte entre pacientes con o sin mvi ("alto" y "bajo" pacientes de riesgo, respectivamente).

En segundo lugar, después de evaluar el efecto de mvi como criterio de selección de pacientes de "bajo" y "alto" riesgo, se realizará el siguiente análisis después de excluir a los pacientes con mvi en cada cohorte para evaluar el desempeño del modelo AFP en estos pacientes de "bajo riesgo".

Se va a realizar un análisis de regresión de Cox multivariable (HR, IC del 95 %) para identificar el efecto de cada modelo pre-LT en la predicción de la recurrencia de CHC a los 5 años ajustada con posibles variables de confusión. Las variables con un valor de P <0,05 después del análisis univariado se incluirán en el modelo multivariado, generado por eliminación paso a paso evaluando los valores de P (prueba de Wald) y considerando la HR ajustada con variables de confusión (> 20% de cambio en la HR cruda) . Para cada modelo multivariante se incluyó 1 variable por cada 10 eventos. El ajuste de cada modelo final se evaluará con riesgos proporcionales mediante evaluación gráfica y estadística (prueba residual de Schoenfeld). La calibración se evaluará mediante la comparación de las curvas observadas y predichas y la evaluación de la bondad de ajuste del modelo mediante el índice estadístico c de Harrell.

Finalmente, se va a realizar un análisis de riesgo competitivo con muerte y recurrencia con cálculo de índices de subarzard (SHR) e IC del 95%. Las curvas de supervivencia de Kaplan Meier se compararon mediante la prueba de rangos logarítmicos (Mantel-Cox). Los datos recopilados se analizaron con STATA 10.0.

Agenda.

1. Recogida y análisis de datos: hasta el 1 de enero de 2018.
2. Análisis estadístico completo y resultados generales: hasta el 1 de enero a febrero de 2019.
3. Envío de resultados generales a todos los coautores incluidos en las 3 cohortes: marzo de 2019.
4. Manuscrito, figuras y tablas terminado: marzo de 2019.