AFP-modell og levertransplantasjon.

Introduksjon Tilbakefall av hepatocellulært karsinom (HCC) etter levertransplantasjon (LT) er en katastrofal hendelse, med begrenset behandling og dårlig overlevelse [1]. Før 1990-tallet var transplantasjon for HCC et begrenset alternativ med høy residiv og dårlig mottakeroverlevelse, hovedsakelig på grunn av mangel på nøyaktig utvalg av transplantasjonskandidater og en sen diagnose.

Milano-kriteriene har forblitt som utvalgskriteriene for gullstandard, med 5-års tilbakefall etter transplantasjon mindre enn 15 % og 5-års overlevelse over 70 % [2]. Disse kriteriene vurderer ikke en relevant histologisk variabel og en risikomarkør for tilbakefall, mikrovaskulær invasjon (mvi). Tilstedeværelse av mvi i den eksplanterte leveren har blitt identifisert som en uavhengig variabel relatert til residiv som kategoriserer pasienter med lav og høy risiko for residiv av HCC [3]. Det er grunnen til at andre seleksjonskriterier, utover Milano-kriteriene, har forsøkt å finne pre-transplantasjons surrogatmarkører for mvi eller andre relaterte risikofaktorer for residiv [4-6].

Serum alfa-fetoprotein (AFP) er en markør av fornyet interesse som et seleksjonskriterium, som er identifisert som en uavhengig risikovariabel assosiert med residiv og som en surrogatmarkør for mvi [4,5,7,8]. Evaluering av mvi før LT ved en tumorbiopsi har mange forbehold; på den ene siden, risikoen for svulstsåing, blødninger og andre komplikasjoner, og på den annen side utelukker ikke fraværet av dens tilstedeværelse i den eksplanterte leveranalysen.

Følgelig, mens det er kjent at tilstedeværelsen av mvi definerer en større risiko, genererer fraværet usikkerhet angående risikoen for tilbakefall i denne populasjonen. Opptil 7 kriteriene viste at forekomsten av mvi uansett størrelse og tumorantall var parallelt med en signifikant lavere pasientoverlevelse og høyere residiv [3]. Metroticket-kalkulatoren ekskluderte imidlertid viktige pre-transplantasjonsvariabler som serum-AFP og tumorbehandling eller progresjon mens de var på ventelisten [9]. En nylig predikerende modell, RETREAT-score, viste at når man vurderer pre- og post-transplantasjonsvariabler, var AFP ved forskjellige cut-offs, tilstedeværelse av mvi og summen av den største tumordiameteren og tumortallet assosiert med HCC-residiv [7]. Mens det tidligere har blitt publisert i italienske og franske kohorter at prevalensen av mvi er 24 % [4,11], i en annen latinamerikansk valideringskohort av AFP-modellen var prevalensen av mvi 22,2 % [10].

Målet vårt er derfor å evaluere AFP-modellen mot Milan og San Francisco-kriteriene (UCSF) i prediksjonen av HCC-residiv og pasientoverlevelse spesifikt hos pasienter uten mvi i den eksplanterte leveren og evaluere om AFP-modellen kan sikre og identifisere gode kandidater for LT som er utenfor Milano og UCSF i denne undergruppen av pasienter.

Pasienter og metoder Studiedesign, setting og deltakende sentre Denne studien kommer til å inkludere tre multisenterkohorter av påfølgende voksne pasienter (>17 år) som gjennomgikk en første LT mellom 1. januar 2005 og 31. desember 2016 [4,10,11] . Deltakende sentre vil utnevne en studiekoordinator som er ansvarlig for datainnsamling. I tilfeller med motstridende eller manglende data, ble det bedt om sentral revisjon og ny innsending. Alle de forespurte variablene skal inkluderes i en skriftlig CRF.

Kvalifikasjonskriterier og studievariabler Kriterier for inkludering krevde at pasienter var voksne cirrhotiske eller ikke-cirrhotiske mottakere med bekreftet HCC i den eksplanterte leveren. Pasienter vil bli ekskludert hvis: 1) andre svulster enn HCC er bekreftet i den eksplanterte leveren, eller 2) det mangler relevant informasjon; 3) ekstrahepatisk eller makrovaskulær tumorinvasjon ble observert under evaluering før transplantasjon eller i den eksplanterte leveren 4) tilfeldig HCC, 5) hadde en tidligere levertransplantasjon og 6) pasienter med mikrovaskulær invasjon i den eksplanterte leveren (dette sistnevnte kriteriet vil bli vurdert for de endelige inklusjonskriteriene).

Resipientkarakteristikker, pre-transplantasjonstumorkarakteristikker og serum α-fetoprotein (AFP)-nivåer vil bli registrert ved oppføring og ved siste pre-LT-evaluering. Personer med HCC-diagnose før transplantasjon basert på bildekriterier vil bli klassifisert i henhold til Milan (MC) og University of California San Francisco (UCSF) [12] og AFP-modellen [4], avhengig av størrelse og antall oppdagede lesjoner på pre-LT datastyrt tomografi (CT) eller magnetisk resonansbilder (MRI) og på serum pre-LT AFP-nivåer ng/ml inkludert følgende grenseverdier ≤100 ng/ml, 101-1000 ng/ml og >1000 ng/ml [4].

Tumorbehandling før transplantasjon vil bli registrert (dato og type behandlinger utført) inkludert transarteriell kjemoembolisering (TACE), radiofrekvensablasjon (RFA), perkutan etanolinjeksjon (PEI) og leverreseksjon (LR).

Eksplanterte leverfunn vil inkludere makroskopisk og mikroskopisk evaluering av hver knute, antall og diameter (cm) av hver, tilstedeværelse av mvi og grad av tumordifferensiering i henhold til Edmonson-Steiner graderingssystem. Noduler med største diameter vil bli identifisert som hovedknuten. Nekrotiske knuter vil også bli målt, inkludert nekrotisk og levedyktig tumordiameter. Til slutt vil Milan og opptil syv kriterier også bli brukt på den eksplanterte leverprøven.

Studiens endepunkter Primære endepunkter som analyseres vil være 5-års pasientoverlevelse og residiv av HCC. Residiv vil bli bestemt på grunnlag av avbildningskriterier pluss serum AFP eller ved biopsi. Tid til tilbakefall (TTR) skal beregnes med tanke på at det er et robust klinisk resultatmål og beregnes som tiden i måneder som har gått mellom transplantasjon og diagnose av tilbakefall.

Sekundære mål inkluderer utvikling av tumorprogresjon mens du står på ventelisten i henhold til RECIST 1.1-kriterier.

Statistisk analyse Kategoriske data ble sammenlignet med Fishers eksakte test eller Chi-Square (Χ2) test (2-tailed). Kontinuerlige variabler ble sammenlignet med henholdsvis Students T-test eller Wilcoxon rangsum-test i henhold til deres fordeling. Først av alt, for å evaluere om mikrovaskulær invasjon i eksplantatet er en uavhengig risikovariabel for residiv, en multivariat Cox-regresjonsanalyse, med hazard ratios (HR) og 95 % konfidensintervaller (95 % CI) for å identifisere eksplanterte leverrisikovariabler for 5-års tilbakefall vil bli utført for å evaluere potensielle forvirrende variabler. Etter beregning av hver justert HR separat i hver overordnet kohort (fransk, italiensk og LATAM), vil kumulativ forekomst av tilbakefall ved en konkurrerende risikoregresjonsanalyse med død sammenlignes blant pasienter med eller uten mvi ("høy" og "lav" henholdsvis risikopasienter).

For det andre, etter å ha evaluert effekten av mvi som et utvalgskriterie for pasienter med "lav" og "høy" risiko, vil følgende analyse bli gjort etter å ha ekskludert pasienter med mvi i hver kohort for å evaluere ytelsen til AFP-modellen i disse "lavrisiko" pasientene.

En multivariat Cox-regresjonsanalyse (HR, 95 % KI) skal gjøres for å identifisere effekten av hver pre-LT-modell på prediksjon av HCC 5-års tilbakefall justert med potensielle forvirrende variabler. Variabler med en P-verdi <0,05 etter den univariate analysen kommer til å bli inkludert i den multivariate modellen, generert ved trinnvis eliminering som evaluerer P-verdier (Wald-test) og vurderer justert HR med konfunderende variabler (>20 % av endring i rå HR) . For hver multivariat modell ble 1 variabel per 10 hendelser inkludert. Justering av hver endelig modell vil bli evaluert med proporsjonale farer gjennom grafisk og statistisk evaluering (Schoenfeld-resttest). Kalibrering vil bli vurdert ved sammenligning av observerte og predikerte kurver og evaluering av modellens godhet ved tilpasning ved Harrells c-statistiske indeks.

Til slutt skal det gjøres en konkurrerende risikoanalyse med død og tilbakefall med beregning av subharzard ratios (SHR) og 95 % CI. Kaplan Meier overlevelseskurver ble sammenlignet ved bruk av log-rank test (Mantel-Cox). Innsamlede data ble analysert med STATA 10.0.

Dagsorden.

1. Innsamling og analyse av data: frem til 1. januar-2018.
2. Full statistisk analyse og samlede resultater: frem til 1. januar til februar 2019.
3. Innsending av samlede resultater til alle medforfattere inkludert i de 3 kohortene: mars 2019.
4. Manuskript, figurer og tabeller utført: mars 2019.