AFP-model og levertransplantation.

Introduktion Tilbagefald af hepatocellulært karcinom (HCC) efter levertransplantation (LT) er en katastrofal hændelse med begrænset behandling og dårlig overlevelse [1]. Før 1990'erne var transplantation for HCC en begrænset mulighed med høj recidiv og dårlig recipientoverlevelse, hovedsagelig på grund af mangel på nøjagtig udvælgelse af transplantationskandidater og en sen diagnose.

Milano-kriterierne er forblevet som udvælgelseskriterierne for guldstandarden, med et 5-årigt tilbagefald efter transplantation på mindre end 15% og 5-års overlevelse over 70% [2]. Disse kriterier overvejer ikke en relevant histologisk variabel og en risikomarkør for tilbagefald, mikrovaskulær invasion (mvi). Tilstedeværelsen af ​​mvi i den eksplanterede lever er blevet identificeret som en uafhængig variabel relateret til recidiv, der kategoriserer patienter med lav og høj risiko for HCC-tilbagefald [3]. Det er grunden til, at andre udvælgelseskriterier, ud over Milano-kriterierne, har forsøgt at finde præ-transplantations surrogatmarkører for mvi eller andre relaterede risikofaktorer for recidiv [4-6].

Serum alfa-føtoprotein (AFP) er en markør af fornyet interesse som et selektionskriterium, der er blevet identificeret som en uafhængig risikovariabel forbundet med recidiv og som en surrogatmarkør for mvi [4,5,7,8]. Evaluering af mvi før LT ved en tumorbiopsi har mange forbehold; på den ene side risikoen for tumorudsåning, blødning og andre komplikationer, og på den anden side udelukker fraværet ikke af dets tilstedeværelse i den eksplanterede leveranalyse.

Mens det er kendt, at tilstedeværelsen af ​​mvi definerer en større risiko, genererer fraværet derfor usikkerhed med hensyn til risikoen for tilbagefald i denne population. De op til 7 kriterier viste, at forekomsten af ​​mvi i enhver størrelse og tumorantal var parallelt med en signifikant lavere patientoverlevelse og højere recidiv [3]. Metroticket-beregneren udelukkede dog vigtige præ-transplantationsvariabler såsom serum-AFP og tumorbehandling eller -progression, mens de var på ventelisten [9]. En nyligt forudsigende model, RETREAT-scoren, viste, at når man overvejede præ- og posttransplantationsvariabler, var AFP ved forskellige cut-offs, tilstedeværelsen af ​​mvi og summen af ​​den største tumordiameter og tumorantal forbundet med HCC-tilbagefald [7]. Mens det tidligere er blevet offentliggjort i italienske og franske kohorter, at forekomsten af ​​mvi er 24% [4,11], var forekomsten af ​​mvi i en anden latinamerikansk valideringskohorte af AFP-modellen 22,2% [10].

Vores mål er derfor at evaluere AFP-modellen i forhold til Milano- og San Francisco-kriterierne (UCSF) i forudsigelsen af ​​HCC-tilbagefald og patientoverlevelse specifikt hos patienter uden mvi i den eksplanterede lever og evaluere, om AFP-modellen kan sikre og identificere gode kandidater til LT, der ligger uden for Milano og UCSF i denne undergruppe af patienter.

Patienter og metoder Studiedesign, rammer og deltagende centre Denne undersøgelse vil omfatte tre multicenter-kohorter af på hinanden følgende voksne patienter (>17 år), som gennemgik en første LT mellem 1. januar 2005 og 31. december 2016 [4,10,11] . De deltagende centre vil udpege en studiekoordinator, der er ansvarlig for dataindsamlingen. I tilfælde af modstridende eller manglende data blev der anmodet om central revision og genindsendelse. Alle de ønskede variabler vil blive inkluderet i en skriftlig CRF.

Berettigelseskriterier og undersøgelsesvariable Kriterier for inklusion krævede, at patienter var voksne cirrhotiske eller ikke-cirrhotiske modtagere med bekræftet HCC i den eksplanterede lever. Patienter vil blive udelukket, hvis: 1) andre tumorer end HCC er bekræftet i den eksplanterede lever, eller 2) der mangler relevant information; 3) ekstrahepatisk eller makrovaskulær tumorinvasion blev observeret under forudgående transplantationsevaluering eller i den eksplanterede lever 4) tilfældig HCC, 5) havde en tidligere levertransplantation og 6) patienter med mikrovaskulær invasion i den eksplanterede lever (sidstnævnte kriterier vil blive vurderet for de endelige inklusionskriterier).

Recipientkarakteristika, præ-transplantationstumorkarakteristika og serum α-fetoprotein (AFP) niveauer vil blive registreret ved notering og ved sidste præ-LT evaluering. Forsøgspersoner med HCC-diagnose før transplantation baseret på billeddiagnostiske kriterier vil blive klassificeret i henhold til Milan (MC) og University of California San Francisco (UCSF) [12] og AFP-modellen [4], afhængigt af størrelsen og antallet af detekterede læsioner på præ-LT computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleder (MRI) og på serum præ-LT AFP-niveauer ng/ml inklusive følgende cut-offs værdier ≤100 ng/ml, 101-1000 ng/ml og >1000 ng/ml [4].

Tumorbehandling før transplantation vil blive registreret (dato og type af udførte behandlinger) inklusive transarteriel kemoembolisering (TACE), radiofrekvensablation (RFA), perkutan ethanolinjektion (PEI) og leverresektion (LR).

Eksplanterede leverfund vil omfatte makroskopisk og mikroskopisk evaluering af hver knude, antal og diameter (cm) af hver, tilstedeværelse af mvi og grad af tumordifferentiering i henhold til Edmonson-Steiners graderingssystem. Noduler med største diameter vil blive identificeret som hovedknuden. Nekrotiske knuder vil også blive målt, herunder nekrotisk og levedygtig tumordiameter. Endelig vil Milan og op til syv kriterier også blive anvendt på den eksplanterede leverprøve.

Undersøgelsens endepunkter Primære endepunkter, der analyseres, vil være 5-års patientoverlevelse og HCC-tilbagefald. Tilbagefald vil blive bestemt på basis af billeddiagnostiske kriterier plus serum AFP eller ved biopsi. Tid til tilbagefald (TTR) vil blive beregnet, idet det betragtes som et robust klinisk resultatmål og beregnes som tiden i måneder, der er forløbet mellem transplantation og diagnosticering af recidiv.

Sekundære mål inkluderer udvikling af tumorprogression, mens den er på ventelisten i henhold til RECIST 1.1-kriterier.

Statistisk analyse Kategoriske data blev sammenlignet med Fishers eksakte test eller Chi-Square (Χ2) test (2-halet). Kontinuerlige variabler blev sammenlignet med henholdsvis Student's T-test eller Wilcoxon rank-sum test i henhold til deres fordeling. Først og fremmest, for at evaluere, om mikrovaskulær invasion i eksplantatet er en uafhængig risikovariabel for recidiv, en multivariat Cox-regressionsanalyse med hazard ratios (HR) og 95 % konfidensintervaller (95 % CI) til identifikation af eksplanterede leverrisikovariable for 5-års gentagelse vil blive udført ved at evaluere potentielle forvirrende variabler. Efter beregning af hver justeret HR separat i hver overordnet kohorte (fransk, italiensk og LATAM), vil kumulativ forekomst af tilbagefald ved en konkurrerende risikoregressionsanalyse med død blive sammenlignet blandt patienter med eller uden mvi ("høj" og "lav" henholdsvis risikopatienter).

For det andet, efter at have evalueret effekten af ​​mvi som et udvælgelseskriterie for patienter med "lav" og "høj" risiko, vil følgende analyse blive udført efter at have ekskluderet patienter med mvi i hver kohorte for at evaluere ydeevnen af ​​AFP-modellen i disse "lav-risiko" patienter.

En multivariat Cox-regressionsanalyse (HR, 95% CI) vil blive udført for at identificere effekten af ​​hver præ-LT-model på forudsigelse af HCC 5-års recidiv justeret med potentielle forstyrrende variable. Variabler med en P-værdi <0,05 efter den univariate analyse vil blive inkluderet i den multivariate model, genereret ved trinvis fremadrettet eliminering ved evaluering af P-værdier (Wald-test) og overvejelse af justeret HR med forvekslende variable (>20 % af ændringen i rå HR) . For hver multivariat model blev 1 variabel pr. 10 hændelser inkluderet. Justering af hver endelig model vil blive evalueret med proportionelle farer gennem grafisk og statistisk evaluering (Schoenfeld-resttest). Kalibrering vil blive vurderet ved sammenligning af observerede og forudsagte kurver og evaluering af modellens godhed ved hjælp af Harrells c-statistiske indeks.

Endelig vil der blive lavet en konkurrerende risikoanalyse med død og tilbagefald med beregning af subharzard ratios (SHR) og 95% CI. Kaplan Meier overlevelseskurver blev sammenlignet ved hjælp af log-rank test (Mantel-Cox). Opsamlede data blev analyseret med STATA 10.0.

Dagsorden.

1. Indsamling og analyse af data: indtil 1-januar-2018.
2. Fuld statistisk analyse og overordnede resultater: indtil 1. januar til februar 2019.
3. Indsendelse af overordnede resultater til alle medforfattere inkluderet i de 3 kohorter: marts 2019.
4. Manuskript, figurer og tabeller udført: marts 2019.