Modelo AFP e Transplante de Fígado.

Introdução A recorrência do carcinoma hepatocelular (CHC) após transplante hepático (TH) é um evento catastrófico, com terapêutica limitada e baixa sobrevida [1]. Antes da década de 1990, o transplante para HCC era uma opção limitada com alta recorrência e baixa sobrevida do receptor, principalmente devido à falta de seleção precisa de candidatos a transplante e diagnóstico tardio.

Os critérios de Milão permaneceram como os critérios de seleção padrão-ouro, com recorrência pós-transplante em 5 anos inferior a 15% e sobrevida em 5 anos superior a 70% [2]. Esses critérios não contemplam uma variável histológica relevante e um marcador de risco de recorrência, a invasão microvascular (mvi). A presença de mvi no fígado explantado foi identificada como uma variável independente relacionada à recorrência que categoriza pacientes com baixo e alto risco de recorrência de CHC [3]. É por isso que outros critérios de seleção, além dos critérios de Milan, tentaram encontrar marcadores substitutos pré-transplante de mvi ou outros fatores de risco relacionados para recorrência [4-6].

A alfa-fetoproteína sérica (AFP) é um marcador de interesse renovado como critério de seleção, que foi identificado como variável de risco independente associada à recorrência e como marcador substituto de mvi [4,5,7,8]. A avaliação do mvi antes do TH por uma biópsia do tumor tem muitas ressalvas; por um lado, o risco de disseminação tumoral, sangramento e outras complicações e, por outro lado, a sua ausência não exclui a sua presença na análise do fígado explantado.

Consequentemente, embora se saiba que a presença de mvi define um risco maior, sua ausência gera incerteza quanto ao risco de recorrência nessa população. Os critérios Up-to 7 mostraram que a ocorrência de mvi em qualquer tamanho e número de tumor foi acompanhada por uma sobrevida significativamente menor do paciente e maior recorrência [3]. No entanto, a calculadora do Metroticket excluiu importantes variáveis ​​pré-transplante, como AFP sérica e tratamento ou progressão do tumor enquanto estava na lista de espera [9]. Um modelo de previsão recente, o escore RETREAT, mostrou que, ao considerar as variáveis ​​pré e pós-transplante, a AFP em diferentes cut-offs, a presença de mvi e a soma do maior diâmetro tumoral e número de tumores foram associados à recorrência do CHC [7]. Embora tenha sido publicado anteriormente em coortes italianas e francesas que a prevalência de mvi é de 24% [4,11], em outra coorte de validação latino-americana do modelo AFP a prevalência de mvi foi de 22,2% [10].

Nosso objetivo, portanto, é avaliar o modelo AFP contra os critérios de Milan e San Francisco (UCSF) na previsão de recorrência de CHC e sobrevida do paciente especificamente em pacientes sem mvi no fígado explantado e avaliar se o modelo AFP pode garantir e identificar bons candidatos para LT que estão além de Milan e UCSF neste subgrupo de pacientes.

Pacientes e métodos Desenho do estudo, local e centros participantes Este estudo incluirá três coortes multicêntricas consecutivas de pacientes adultos (> 17 anos de idade) submetidos a um primeiro TH entre 1º de janeiro de 2005 e 31 de dezembro de 2016 [4,10,11] . Os centros participantes nomearão um coordenador do estudo responsável pela coleta de dados. Nos casos de dados conflitantes ou ausentes, foi solicitada revisão central e reenvio. Todas as variáveis ​​solicitadas serão incluídas em um CRF escrito.

Critérios de elegibilidade e variáveis ​​do estudo Os critérios de inclusão exigiam que os pacientes fossem receptores adultos cirróticos ou não cirróticos com CHC confirmado no fígado explantado. Os pacientes serão excluídos se: 1) outros tumores além do CHC forem confirmados no fígado explantado, ou 2) faltarem informações relevantes; 3) foram observadas invasão tumoral extra-hepática ou macrovascular durante a avaliação pré-transplante ou no fígado explantado 4) CHC incidental, 5) tiveram transplante hepático prévio e 6) pacientes com invasão microvascular no fígado explantado (este último critério será avaliado para os critérios de inclusão finais).

As características do receptor, as características pré-transplante do tumor e os níveis séricos de α-fetoproteína (AFP) serão registrados na listagem e na última avaliação pré-LT. Indivíduos com diagnóstico de CHC antes do transplante com base em critérios de imagem serão classificados de acordo com Milan (MC) e University of California San Francisco (UCSF) [12] e o modelo AFP [4], dependendo do tamanho e número de lesões detectadas na tomografia computadorizada pré-LT (CT) ou imagens de ressonância magnética (MRI) e nos níveis séricos de AFP pré-LT ng/ml, incluindo os seguintes valores de corte ≤100 ng/ml, 101-1000 ng/ml e >1000 ng/ml [4].

O tratamento do tumor antes do transplante será registrado (data e tipo de tratamentos realizados), incluindo quimioembolização trans-arterial (TACE), ablação por radiofrequência (RFA), injeção percutânea de etanol (PEI) e ressecção hepática (LR).

Os achados do fígado explantado incluirão avaliação macroscópica e microscópica de cada nódulo, número e diâmetro (cm) de cada um, presença de mvi e grau de diferenciação do tumor de acordo com o sistema de classificação de Edmonson-Steiner. Nódulos de maior diâmetro serão identificados como nódulo maior. Nódulos necróticos também serão medidos, incluindo diâmetro tumoral necrótico e viável. Por fim, os critérios Milan e Up-to-seven também serão aplicados à amostra de fígado explantada.

Pontos finais do estudo Os pontos finais primários analisados ​​serão a sobrevida do paciente em 5 anos e a recorrência do CHC. A recorrência será determinada com base em critérios de imagem mais AFP sérico ou por biópsia. O tempo até a recorrência (TTR) será calculado considerando-se uma medida robusta de desfecho clínico e calculado como o tempo em meses decorrido entre o transplante e o diagnóstico de recorrência.

Os objetivos secundários incluem o desenvolvimento da progressão do tumor enquanto estiver na lista de espera de acordo com os critérios RECIST 1.1.

Análise estatística Os dados categóricos foram comparados usando o teste exato de Fisher ou o teste qui-quadrado (Χ2) (bicaudal). As variáveis ​​contínuas foram comparadas com o teste t de Student ou teste de Wilcoxon rank-sum de acordo com sua distribuição, respectivamente. Em primeiro lugar, para avaliar se a invasão microvascular no explante é uma variável de risco independente para recorrência, uma análise multivariada de regressão de Cox, com razões de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (IC 95%) para identificar variáveis ​​de risco de fígado explantado para recorrência de 5 anos será realizada avaliando potenciais variáveis ​​de confusão. Após o cálculo de cada FC ajustada separadamente em cada coorte geral (Francesa, Italiana e LATAM), a incidência cumulativa de recorrência por uma análise de regressão de risco concorrente com óbito será comparada entre pacientes com ou sem VM ("alto" e "baixo" pacientes de risco, respectivamente).

Em segundo lugar, depois de avaliar o efeito do mvi como critério de seleção de pacientes de "baixo" e "alto" risco, a seguinte análise será feita após a exclusão de pacientes com mvi em cada coorte para avaliar o desempenho do modelo AFP em esses pacientes de "baixo risco".

Uma análise multivariada de regressão de Cox (HR, 95% CI) será feita para identificar o efeito de cada modelo pré-TH na previsão de recorrência de CHC em 5 anos ajustada com possíveis variáveis ​​de confusão. Variáveis ​​com valor de P <0,05 após a análise univariada serão incluídas no modelo multivariado, gerado por eliminação stepwise forward avaliando valores de P (teste de Wald) e considerando FC ajustada com variáveis ​​de confusão (>20% de mudança na FC bruta) . Para cada modelo multivariado, foi incluída 1 variável por 10 eventos. O ajuste de cada modelo final será avaliado com riscos proporcionais através de avaliação gráfica e estatística (teste residual de Schoenfeld). A calibração será avaliada pela comparação das curvas observadas e previstas e avaliação da qualidade do ajuste do modelo pelo índice c-estatístico de Harrell.

Finalmente, será feita uma análise de risco concorrente com morte e recorrência com cálculo de índices de subharzard (SHR) e IC de 95%. As curvas de sobrevida de Kaplan Meier foram comparadas pelo teste de log-rank (Mantel-Cox). Os dados coletados foram analisados ​​com STATA 10.0.

Agenda.

1. Recolha e análise de dados: até 1 de janeiro de 2018.
2. Análise estatística completa e resultados gerais: até 1º de janeiro a fevereiro de 2019.
3. Envio dos resultados globais a todos os coautores incluídos nas 3 coortes: março de 2019.
4. Manuscrito, figuras e tabelas concluídos: março de 2019.