Modèle AFP et transplantation hépatique.

Introduction La récidive du carcinome hépatocellulaire (CHC) après transplantation hépatique (TH) est un événement catastrophique, avec une thérapeutique limitée et une faible survie [1]. Avant les années 1990, la transplantation pour le CHC était une option limitée avec une récidive élevée et une faible survie des receveurs, principalement en raison d'un manque de sélection précise des candidats à la greffe et d'un diagnostic tardif.

Les critères de Milan sont restés les critères de choix de référence avec une récidive à 5 ans post-greffe inférieure à 15 % et une survie à 5 ans supérieure à 70 % [2]. Ces critères ne tiennent pas compte d'une variable histologique pertinente et d'un marqueur de risque de récidive, l'invasion microvasculaire (mvi). La présence de mvi dans le foie explanté a été identifiée comme une variable indépendante liée à la récidive qui catégorise les patients à faible et à haut risque de récidive du CHC [3]. C'est pourquoi d'autres critères de sélection, au-delà des critères de Milan, ont tenté de trouver des marqueurs de substitution pré-greffe de mvi ou d'autres facteurs de risque de récidive associés [4-6].

L'alpha-foetoprotéine sérique (AFP) est un marqueur de regain d'intérêt comme critère de sélection, qui a été identifié comme variable de risque indépendante associée à la récidive et comme marqueur substitut du mvi [4,5,7,8]. L'évaluation de mvi avant LT par une biopsie tumorale comporte de nombreuses mises en garde ; d'une part, le risque d'ensemencement tumoral, d'hémorragie et autres complications et d'autre part, son absence n'exclut pas sa présence dans l'analyse du foie explanté.

Par conséquent, alors que l'on sait que la présence de mvi définit un risque plus important, son absence génère une incertitude quant au risque de récidive dans cette population. Les critères jusqu'à 7 ont montré que la survenue de mvi quelle que soit la taille et le nombre de tumeurs s'accompagnait d'une survie significativement plus faible des patients et d'une récidive plus élevée [3]. Cependant, le calculateur Metroticket a exclu d'importantes variables pré-transplantation telles que l'AFP sérique et le traitement ou la progression de la tumeur pendant la liste d'attente [9]. Un modèle prédictif récent, le score RETREAT, a montré qu'en considérant les variables pré et post-greffe, l'AFP à différents seuils, la présence de mvi et la somme du plus grand diamètre de la tumeur et du nombre de tumeurs étaient associés à la récidive du CHC [7]. Alors qu'il a été publié plus tôt dans des cohortes italiennes et françaises que la prévalence de mvi est de 24% [4,11], dans une autre cohorte de validation latino-américaine du modèle AFP, la prévalence de mvi était de 22,2% [10].

Notre objectif est donc d'évaluer le modèle AFP par rapport aux critères de Milan et de San Francisco (UCSF) dans la prédiction de la récidive du CHC et de la survie des patients spécifiquement chez les patients sans mvi dans le foie explanté et d'évaluer si le modèle AFP peut assurer et identifier de bons candidats pour LT qui sont au-delà de Milan et UCSF dans ce sous-groupe de patients.

Patients et méthodes Conception de l'étude, cadre et centres participants Cette étude va inclure trois cohortes multicentriques de patients adultes consécutifs (> 17 ans) ayant subi une première TH entre le 1er janvier 2005 et le 31 décembre 2016 [4,10,11] . Les centres participants nommeront un coordinateur de l'étude responsable de la collecte des données. En cas de données contradictoires ou manquantes, une révision centrale et une nouvelle soumission ont été demandées. Toutes les variables demandées vont être incluses dans un CRF écrit.

Critères d'éligibilité et variables de l'étude Les critères d'inclusion nécessitaient que les patients soient des receveurs adultes cirrhotiques ou non cirrhotiques avec un CHC confirmé dans le foie explanté. Les patients seront exclus si : 1) d'autres tumeurs que le CHC sont confirmées dans le foie explanté, ou 2) il manque des informations pertinentes ; 3) une invasion tumorale extrahépatique ou macrovasculaire a été observée lors de l'évaluation pré-transplantation ou dans le foie explanté 4) un CHC accidentel, 5) avait déjà subi une transplantation hépatique et 6) des patients présentant une invasion microvasculaire dans le foie explanté (ce dernier critère va être évalué pour les critères d'inclusion définitifs).

Les caractéristiques du receveur, les caractéristiques de la tumeur pré-transplantation et les taux sériques d'α-foetoprotéine (AFP) vont être enregistrés lors de l'inscription et de la dernière évaluation pré-LT. Les sujets avec un diagnostic de CHC avant la greffe basé sur des critères d'imagerie vont être classés selon Milan (MC) et l'Université de Californie à San Francisco (UCSF) [12] et le modèle AFP [4], en fonction de la taille et du nombre de lésions détectées sur la tomographie informatisée (CT) ou les images par résonance magnétique (IRM) pré-LT et sur les taux sériques d'AFP pré-LT ng/ml, y compris les valeurs seuils suivantes ≤100 ng/ml, 101-1000 ng/ml et >1000 ng/ml [4].

Le traitement tumoral avant la transplantation va être enregistré (date et type de traitements effectués) y compris la chimioembolisation trans-artérielle (TACE), l'ablation par radiofréquence (RFA), l'injection percutanée d'éthanol (PEI) et la résection hépatique (LR).

Les résultats du foie explanté comprendront une évaluation macroscopique et microscopique de chaque nodule, le nombre et le diamètre (cm) de chacun, la présence de mvi et le degré de différenciation tumorale selon le système de classement Edmonson-Steiner. Les nodules de plus grand diamètre vont être identifiés comme le nodule majeur. Les nodules nécrotiques vont également être mesurés, y compris le diamètre de la tumeur nécrotique et viable. Enfin, les critères Milan et Jusqu'à sept vont également être appliqués à l'échantillon de foie explanté.

Critères d'évaluation de l'étude Les principaux critères d'évaluation analysés seront la survie des patients à 5 ans et la récidive du CHC. La récidive sera déterminée sur la base de critères d'imagerie plus AFP sérique ou par biopsie. Le temps de récidive (TTR) va être calculé en le considérant comme une mesure de résultat clinique robuste et calculé comme le temps en mois écoulé entre la transplantation et le diagnostic de récidive.

Les objectifs secondaires incluent le développement de la progression tumorale pendant la liste d'attente selon les critères RECIST 1.1.

Analyse statistique Les données catégorielles ont été comparées à l'aide du test exact de Fisher ou du test Chi-Square (Χ2) (bilatéral). Les variables continues ont été comparées au test T de Student ou au test de somme des rangs de Wilcoxon selon leur distribution, respectivement. Tout d'abord, afin d'évaluer si l'envahissement microvasculaire dans l'expiant est une variable de risque indépendante de récidive, une analyse de régression multivariée de Cox, avec des rapports de risque (HR) et des intervalles de confiance à 95 % (IC à 95 %) pour identifier les variables de risque hépatique explanté pour la récidive à 5 ans va être réalisée en évaluant les variables confusionnelles potentielles. Après calcul de chaque HR ajusté séparément dans chaque cohorte globale (France, Italie et LATAM), l'incidence cumulée des récidives par une analyse de régression des risques concurrents avec décès va être comparée chez les patients avec ou sans mvi ("élevé" et "faible" patients à risque, respectivement).

Deuxièmement, après avoir évalué l'effet de mvi comme critère de sélection des patients à risque "faible" et "élevé", l'analyse suivante va être effectuée après exclusion des patients avec mvi dans chaque cohorte afin d'évaluer la performance du modèle AFP dans ces patients "à faible risque".

Une analyse de régression multivariée de Cox (HR, IC à 95 %) va être effectuée afin d'identifier l'effet de chaque modèle pré-LT sur la prédiction de la récidive du CHC à 5 ans ajustée avec des variables de confusion potentielles. Les variables avec une valeur P <0,05 après l'analyse univariée vont être incluses dans le modèle multivarié, généré par élimination progressive en évaluant les valeurs P (test de Wald) et en considérant le HR ajusté avec des variables confondantes (> 20 % de changement du HR brut) . Pour chaque modèle multivarié, 1 variable pour 10 événements a été incluse. L'ajustement de chaque modèle final va être évalué avec des hasards proportionnels par évaluation graphique et statistique (test résiduel de Schoenfeld). L'étalonnage va être évalué en comparant les courbes observées et prédites et en évaluant la qualité de l'ajustement du modèle par l'indice c-statistique de Harrell.

Enfin, une analyse des risques concurrents avec décès et récidive va être effectuée avec calcul des ratios subharzard (SHR) et IC à 95 %. Les courbes de survie de Kaplan Meier ont été comparées à l'aide du test du log-rank (Mantel-Cox). Les données collectées ont été analysées avec STATA 10.0.

Ordre du jour.

1. Collecte et analyse des données : jusqu'au 1er janvier 2018.
2. Analyse statistique complète et résultats globaux : jusqu'au 1er janvier à février 2019.
3. Remise des résultats globaux à tous les co-auteurs inclus dans les 3 cohortes : mars 2019.
4. Manuscrit, figures et tableaux réalisés : mars 2019.