AFP-malli ja maksansiirto.

Johdanto Maksasolukarsinooman (HCC) uusiutuminen maksansiirron (LT) jälkeen on katastrofaalinen tapahtuma, jolla on rajallinen hoito ja huono eloonjääminen [1]. Ennen 1990-lukua HCC:n siirto oli rajoitettu vaihtoehto, jolla oli suuri uusiutuminen ja vastaanottajan huono eloonjääminen, suurelta osin siksi, että siirtoehdokkaiden tarkka valinta ja myöhäinen diagnoosi puuttuivat.

Milanon kriteerit ovat säilyneet kultaisena standardina valintakriteereinä, ja 5 vuoden uusiutuminen siirroksen jälkeen on alle 15 % ja 5 vuoden eloonjäämisaste yli 70 % [2]. Nämä kriteerit eivät ota huomioon relevanttia histologista muuttujaa ja uusiutumisen riskimarkkeria, mikrovaskulaarista invaasiota (mvi). Mvi:n esiintyminen eksplantoidussa maksassa on tunnistettu riippumattomaksi uusiutumiseen liittyväksi muuttujaksi, joka luokittelee potilaat, joilla on pieni tai korkea HCC:n uusiutumisen riski [3]. Tästä syystä muut valintakriteerit, Milanon kriteerien lisäksi, ovat yrittäneet löytää ennen siirtoa mvi:n tai muiden niihin liittyvien uusiutumisen riskitekijöiden korvikemarkkereita [4-6].

Seerumin alfafetoproteiini (AFP) on uuden kiinnostuksen merkki valintakriteerinä, joka on tunnistettu riippumattomaksi uusiutumiseen liittyväksi riskimuuttujaksi ja mvi:n korvikemarkkeriksi [4,5,7,8]. Mvi:n arvioinnissa ennen LT:tä kasvainbiopsialla on monia varoituksia; toisaalta kasvaimen kylvämisen, verenvuodon ja muiden komplikaatioiden riski ja toisaalta sen puuttuminen ei sulje pois sen esiintymistä eksplantoidun maksan analyysissä.

Näin ollen, vaikka tiedetään, että mvi:n esiintyminen määrittelee suuremman riskin, sen puuttuminen aiheuttaa epävarmuutta uusiutumisriskistä tässä populaatiossa. Jopa 7 -kriteerit osoittivat, että mvi:n esiintyminen missä tahansa koossa ja kasvainten lukumäärässä oli rinnakkain merkittävästi alhaisemman potilaan eloonjäämisen ja korkeamman uusiutumisen kanssa [3]. Metroticket-laskin sulki kuitenkin pois tärkeät siirtoa edeltävät muuttujat, kuten seerumin AFP ja kasvaimen hoidon tai etenemisen jonotuslistalla [9]. Äskettäin ennustettu malli, RETREAT-pistemäärä, osoitti, että kun tarkastellaan ennen siirtoa ja sen jälkeisiä muuttujia, AFP eri raja-arvoilla, mvi:n esiintyminen ja suurimman kasvaimen halkaisijan ja kasvaimen lukumäärän summa liittyivät HCC:n uusiutumiseen [7]. Kun italialaisissa ja ranskalaisissa kohorteissa on aiemmin julkaistu, että mvi:n esiintyvyys on 24 % [4,11], toisessa AFP-mallin Latinalaisen Amerikan validointikohortissa mvi:n esiintyvyys oli 22,2 % [10].

Siksi tavoitteemme on arvioida AFP-mallia Milanon ja San Franciscon kriteereitä (UCSF) vasten ennustettaessa HCC:n uusiutumista ja potilaiden eloonjäämistä erityisesti potilailla, joilla ei ole mvi:tä eksplantoidussa maksassa, ja arvioida, voiko AFP-malli varmistaa ja tunnistaa hyvät ehdokkaat LT, jotka ovat Milanon ja UCSF:n ulkopuolella tässä potilasryhmässä.

Potilaat ja menetelmät Tutkimuksen suunnittelu, asettaminen ja osallistuvat keskukset Tässä tutkimuksessa on mukana kolme monikeskusryhmää peräkkäisiä aikuispotilaita (>17-vuotiaita), joille tehtiin ensimmäinen LT 1. tammikuuta 2005 ja 31. joulukuuta 2016 välisenä aikana [4,10,11] . Osallistuvat keskukset nimeävät tutkimuskoordinaattorin, joka vastaa tiedonkeruusta. Ristiriitaisten tai puuttuvien tietojen tapauksessa pyydettiin keskitettyä tarkistusta ja uudelleen toimittamista. Kaikki pyydetyt muuttujat sisällytetään kirjalliseen CRF:ään.

Kelpoisuuskriteerit ja tutkimusmuuttujat Sisällyttämiskriteerit edellyttivät, että potilaat ovat aikuisia kirroosista kärsiviä tai ei-kirroottisia vastaanottajia, joilla oli varmistettu HCC eksplantoidussa maksassa. Potilaat suljetaan pois, jos: 1) maksassa on muita kasvaimia kuin HCC tai 2) asiaankuuluvaa tietoa puuttuu; 3) ekstrahepaattinen tai makrovaskulaarinen kasvaininvaasiota havaittiin ennen siirtoa suoritetussa arvioinnissa tai eksplantoidussa maksassa 4) satunnainen HCC, 5) jolle oli aiemmin tehty maksansiirto ja 6) potilaat, joilla on mikrovaskulaarinen invaasio eksplantoidussa maksassa (tämä jälkimmäinen kriteeri arvioidaan lopullisten sisällyttämiskriteerien osalta).

Vastaanottajan ominaisuudet, siirtoa edeltävät kasvaimen ominaisuudet ja seerumin α-fetoproteiini (AFP) -tasot kirjataan luetteloon ja viimeisessä ennen LT-arviointia. Koehenkilöt, joilla on HCC-diagnoosi ennen siirtoa kuvantamiskriteerien perusteella, luokitellaan Milanon (MC) ja University of California San Franciscon (UCSF) [12] ja AFP-mallin [4] mukaan havaittujen leesioiden koon ja lukumäärän mukaan. pre-LT-tietokonetomografiassa (CT) tai magneettikuvauksessa (MRI) ja seerumin pre-LT-AFP-tasoissa ng/ml mukaan lukien seuraavat raja-arvot ≤100 ng/ml, 101-1000 ng/ml ja >1000 ng/ml [4].

Kasvainhoito ennen siirtoa kirjataan (suorittujen hoitojen päivämäärä ja tyyppi), mukaan lukien transvaltimoiden kemoembolisaatio (TACE), radiotaajuusablaatio (RFA), perkutaaninen etanoli-injektio (PEI) ja maksan resektio (LR).

Eksplantoidut maksalöydökset sisältävät kunkin kyhmyn makroskooppisen ja mikroskooppisen arvioinnin, kunkin kyhmyn lukumäärän ja halkaisijan (cm), mvi:n läsnäolon ja kasvaimen erilaistumisasteen Edmonson-Steinerin luokitusjärjestelmän mukaisesti. Suurimman halkaisijan omaavat kyhmyt tunnistetaan suurimmaksi kyhmyksi. Nekroottiset kyhmyt mitataan myös, mukaan lukien nekroottisen ja elinkelpoisen kasvaimen halkaisija. Lopuksi Milanon ja jopa seitsemän kriteeriä sovelletaan myös eksplantoituun maksanäytteeseen.

Tutkimuksen päätepisteet Ensisijaisia ​​analysoituja päätepisteitä ovat 5 vuoden potilaan eloonjääminen ja HCC:n uusiutuminen. Uusiutuminen määritetään kuvantamiskriteerien ja seerumin AFP:n perusteella tai biopsialla. Toistumiseen kuluva aika (TTR) lasketaan, koska se on vankka kliininen tulosmitta, ja se lasketaan kuukausina elinsiirron ja uusiutumisen diagnoosin välisenä aikana.

Toissijaisia ​​tavoitteita ovat kasvaimen etenemisen kehittäminen jonotuslistalla RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti.

Tilastollinen analyysi Kategorisia tietoja verrattiin käyttämällä Fisherin tarkkaa testiä tai Chi-Square (Χ2) -testiä (2-tailed). Jatkuvia muuttujia verrattiin Studentin T-testiin tai Wilcoxonin rank-sum-testiin niiden jakautumisen mukaan. Ensinnäkin, jotta voidaan arvioida, onko mikrovaskulaarinen invaasio eksplantaatissa itsenäinen riskimuuttuja uusiutumiseen, monimuuttuja Cox-regressioanalyysi riskisuhteilla (HR) ja 95 %:n luottamusvälillä (95 % CI) eksplantoidun maksan riskimuuttujien tunnistamiseksi. 5 vuoden toistuminen aiotaan suorittaa arvioimalla mahdollisia hämmentäviä muuttujia. Kun jokainen mukautettu syke on laskettu erikseen kussakin kokonaiskohortissa (ranskalainen, italialainen ja LATAM), uusiutumisen kumulatiivista ilmaantuvuutta kilpailevan riskin regressioanalyysin ja kuoleman perusteella verrataan potilailla, joilla on tai ei ole mvi ("korkea" ja "matala"). riskipotilaat).

Toiseksi sen jälkeen, kun mvi:n vaikutus on arvioitu "pienen" ja "korkean" riskin potilaiden valintakriteerinä, seuraava analyysi aiotaan tehdä sen jälkeen, kun potilaat, joilla on mvi, on suljettu pois kustakin kohortista, jotta voidaan arvioida AFP-mallin suorituskykyä nämä "pieniriskiset" potilaat.

Monimuuttuja Cox-regressioanalyysi (HR, 95 % CI) aiotaan tehdä, jotta voidaan tunnistaa kunkin pre-LT-mallin vaikutus HCC:n 5-vuotisen uusiutumisen ennustamiseen mahdollisilla hämmentävillä muuttujilla. Muuttujat, joiden P-arvo on <0,05 yksimuuttuja-analyysin jälkeen, sisällytetään monimuuttujamalliin, joka on generoitu vaiheittain eteenpäin eliminoimalla arvioimalla P-arvoja (Wald-testi) ja huomioimalla korjattu syke hämmentävällä muuttujalla (>20 % raaka-HR:n muutoksesta) . Jokaiseen monimuuttujamalliin sisällytettiin 1 muuttuja 10 tapahtumaa kohti. Jokaisen lopullisen mallin säätöä arvioidaan suhteellisilla vaaroilla graafisen ja tilastollisen arvioinnin (Schoenfeld residuaalitesti) avulla. Kalibrointia arvioidaan vertaamalla havaittuja ja ennustettuja käyriä ja arvioimalla mallin sopivuuden hyvyyttä Harrellin c-tilastoindeksillä.

Lopuksi kilpaileva riskianalyysi kuoleman ja uusiutumisen kanssa tehdään laskemalla osavaarasuhteet (SHR) ja 95 % CI. Kaplan Meierin eloonjäämiskäyriä verrattiin log-rank-testillä (Mantel-Cox). Kerätyt tiedot analysoitiin STATA 10.0:lla.

Agenda.

1. Tietojen kerääminen ja analysointi: 1. tammikuuta 2018 asti.
2. Täydellinen tilastoanalyysi ja kokonaistulokset: 1. tammikuuta - helmikuuta 2019 asti.
3. Kokonaistulosten toimittaminen kaikille kolmeen kohorttiin kuuluville yhteistyökumppaneille: maaliskuu 2019.
4. Käsikirjoitus, kuvat ja taulukot tehty: maaliskuu 2019.