ALK陽性NSCLCにおけるベバシズマブとの併用におけるアレクチニブ

背景 肺がんの負担 肺がんは依然として世界で最も致死率の高い悪性腫瘍であり、先進国、発展途上国、そして世界的に、他の悪性疾患と比較してより多くの命を奪っています。 一部の国では発生率の低下を達成しましたが、ほとんどの地域、特に発展途上国の地域は、今後数十万人の命を奪う可能性が高い、非常に重要な流行という課題に直面しています。 ラテンアメリカでは、地域の傾向は、肺がんの発生率と死亡率が上昇していることを示しています。たとえば、メキシコでは、グローバルがん統計グループ (GLOBOCAN) の傾向は、肺がんの発生率が 2030 年までに 2 倍になる可能性が高いことを示しています。 2010年に報告されたものに。

したがって、肺がんの管理には、私たちの努力の急増が必要です。 何十年もの間、肺がんの治療は、放射線療法、手術、および化学療法を単独または組み合わせて使用​​することに基づいていました。 希少な治療選択肢は、長期的な有効性の欠如によってさらに制限され、肺がん患者の 5 年生存率は 5 ～ 16% で、1970 年代からこの新しい時代の夜明けまで変化していませんでした。世紀。 現在、肺がん患者の治療の展望は劇的に変化しています。 この疾患の分子メカニズムに関する新しいデータは、肺がん患者の特定のサブグループの転帰を劇的に改善できるチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) などの標的治療の開発につながりました。

未分化リンパ腫キナーゼ転座 (ALK) 非小細胞肺癌の 6 ～ 8% の症例は、染色体が原因で、棘皮動物微小管ベースのタンパク質様 4 (EML4) と未分化リンパ腫キナーゼ (ALK) の融合遺伝子を保有することが示されています。 2p21 と 2p23 の反転。

ALK 融合タンパク質の形成は、遺伝子発現とシグナル伝達の活性化と規制緩和をもたらし、これらの遺伝子を発現する腫瘍の細胞増殖と生存の増加に寄与します。 これは、一部の NSCLC 患者では、TRK 融合遺伝子 (TFG) およびキネシンファミリーメンバー 5B (KIF5B) 遺伝子が ALK 融合パートナーとしても機能する可能性があるという報告によって裏付けられています。 これらの ALK 融合遺伝子の発現は、それらの形質転換と増殖の促進を引き起こします。 EML4-ALK 融合がん遺伝子またはそのバリアントを含む腫瘍は、喫煙歴がないか、喫煙歴が少ない、年齢が若い、印環または腺房の組織像を伴う腺がんなど、特定の臨床的特徴と関連しています。 ALK 遺伝子の変化は、一般に、上皮成長因子受容体 (EGFR) またはキルステンラット肉腫 (KRAS) の突然変異と相互に排他的な関係で見られます。 それにもかかわらず、EGFR変異は、ALK阻害剤による治療後に耐性メカニズムとして発生する可能性があります。

野生型 ALK は、ほとんどの正常なヒト組織ではほとんど発現されませんが、神経系の発達中および成熟した組織 (グリア細胞、ニューロン、内皮細胞および周皮細胞) などのいくつかの限られたタイプの組織でより高いレベルで発現されます。 対照的に、構成的に活性なキナーゼを伴う異常な ALK は、染色体転座による EML4-ALK 融合遺伝子の形成に起因し、この遺伝子型を持つ細胞で発現する可能性があります。

この遺伝子異常を有する進行NSCLC患者は、ALK阻害剤で治療することが望ましい。 この所見は、ALK再構成を有する未治療患者における標準化学療法とクリゾチニブ（ALK-TKI）による治療を比較した以前の第III相研究に基づいています。 この試験の結果は、クリゾチニブで治療された患者の無増悪生存期間 (PFS) の延長と奏効率および生活の質の改善を示しました。 潜在的に交絡効果があるため、全生存期間 (OS) の差は統計的有意性に達しませんでした。 これらの有望な結果にもかかわらず、クリゾチニブで治療された患者の反応は短命であり、中止までの平均治療期間は 10 か月です。 第 1 世代の ALK 阻害剤のその他の欠点には、中枢神経系との関連での無効性、および耐性メカニズムの発達が含まれます。

- アレクチニブ アレクチニブは、クリゾチニブ耐性疾患で活性を持つ第 2 世代の ALK 阻害剤です。 さらに、アレクチニブは適切な CNS 活性を提供し、ALK をより完全に遮断することが示されています。 ALK 陽性の転移性 NSCLC の第一選択治療として、またクリゾチニブで進行した、または不耐性の患者に対する FDA の承認を取得しました。

以前にクリゾチニブで治療されたALK再構成NSCLCに対するアレクチニブの最初の承認は、2015年に行われました。 承認の根拠は、評価可能な ALK 再編成のクリゾチニブ耐性疾患を有する 122 人の患者が含まれた最初の研究から導き出されました。 80% は、以前のプラチナベースの化学療法の後、進行していました。 追跡期間の中央値 47 週間で、アレクチニブは全体の客観的奏効率 (ORR) 50%、病勢制御率 (DCR: 客観的奏効と安定病態) 79%、奏効期間の中央値11ヶ月。 無増悪生存期間（PFS）の中央値は8.9か月でした。

クリゾチニブで進行した、測定可能な進行ALK再構成NSCLC患者69人を含む2番目の第II相研究では、アレクチニブが4.8か月の追跡調査で48%のORRと関連していたことがわかりました。

さらに、アレクチニブは 2017 年に承認を取得し、現在、ALK 再構成 NSCLC の第一選択治療オプションとして推奨されています。 承認は、ALK陽性の非小細胞肺がん（ALEX）に対する第一選択治療としてアレクチニブ（アレセンサ）とクリゾチニブ（ザーコリ）を比較した試験の結果に基づいています。 . 以前に全身療法を受けていない ALK 再構成転移性 NSCLC 患者に対するクリゾチニブ。 研究結果は、0.53 のハザード比 (HR) で、改善された PFS を報告しました。 さらに、アレクチニブを投与された患者は、CNS 進行の発生率が有意に低く（12% 対 45%）、奏効期間が 12 か月以上の患者の割合が高かった（64% 対 36%）。 さらに、グレード 3 ～ 5 の毒性は、アレクチニブの方が頻度が低かった (41% 対 50%)。

2017 年に発表された別の研究である J-ALEX 試験では、クリゾチニブ未使用の ALK 再構成日本人 207 人の NSCLC 患者がアレクチニブとクリゾチニブに無作為に割り付けられました。 計画された中間解析で、結果はアレクチニブによる PFS の改善を示しました。 PFSの中央値は、クリゾチニブ群の10.2か月と比較して、アレクチニブ群では到達しませんでした（ハザード比[HR] 0.34、99.7%信頼区間[CI] 0.17～0.70）。 アレクチニブは忍容性も高く、最も頻度の高い有害事象は便秘 (36%) でした。 クリゾチニブを投与された患者は、吐き気 (74%)、下痢 (73%)、視覚障害 (55%)、アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT)/アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) の上昇 (>30%) などの毒性を経験しました。

クリゾチニブで進行した、またはクリゾチニブに不耐性の患者に対する FDA の承認を裏付けるデータは、2 つの第 II 相試験から得られたものであり、両方とも、クリゾチニブで進行した ALK 再構成局所進行性または転移性 NSCLC 患者における約 50% のアレクチニブに対する反応率を示しています。 .

- 脳転移 アレクチニブは、症候性脳転移を有する患者、軟髄膜疾患を有する患者、およびセリチニブで中枢神経系が再発した患者を含む、脳転移を有する患者において重要な臨床活性を有するようです。

アレクチニブはまた、2 つの第 III 相試験で、脳転移を有する患者においてクリゾチニブと比較して改善された転帰を示しました。 J-ALEX研究では、脳転移のあるALK陽性NSCLC患者43人で、アレクチニブはクリゾチニブと比較してPFSの改善を示しました（HR 0.08、CI 0.01-0.61）。 同様に、中枢神経系転移のある ALEX では、アレクチニブはクリゾチニブと比較して PFS を改善しました (HR 0.40、95% CI 0.25-0.64)。 および頭蓋内反応率 (81% 対 50%)。

クリゾチニブ耐性疾患を有する脳転移患者におけるアレクチニブの活性の証拠は、第II相試験から得られています。 2 つの第 II 相試験のプール解析では、ベースラインで CNS 転移を有する 136 人の患者 (70% が以前に CNS 放射線療法を受けていた) の CNS ORR、DCR、およびアレクチニブに対する奏効期間は 43%、85%、および 11.1 か月でした。それぞれ。

- 血管内皮増殖因子 (VEGF) 血管内皮増殖因子 (VEGF) は、さまざまな腫瘍で発現する強力な内皮特異的血管新生因子です。 NSCLC では、高レベルの VEGF 発現は予後不良と関連しており、この経路を標的とした治療が有用である可能性があることを示唆しています。

VEGF 経路をブロックする 1 つのアプローチは、VEGF に結合する組換えヒト化モノクローナル抗体 (MoAb) であるベバシズマブの投与であり、それによって VEGF 受容体との相互作用を防ぎます。

全身状態が良好な非扁平上皮 NSCLC 患者の場合、プラチナベースのダブレットにベバシズマブを追加すると、化学療法単独と比較して、より高い奏効率、より長い PFS、および改善された OS が得られます。

プラチナベースのダブレットにベバシズマブを追加する効果は、計画された化学療法の完了後にベバシズマブが維持療法として継続された 2 つの最大の試験によって示されています。 NSCLC は、各サイクルの 1 日目に、パクリタキセルとカルボプラチン、または同じ化学療法とベバシズマブ (15 mg/kg) のいずれかにランダムに割り当てられました。 ベバシズマブは、6 サイクルの化学療法が完了した後も、疾患の進行が確認されるまで、同じスケジュールで単剤療法として継続されました。

化学療法とベバシズマブの併用療法を受けた患者は、ORR (パクリタキセルとカルボプラチンの併用群で 35% 対 15%)、OS (中央値 12.3 か月対 10.3 か月)、1 年および 2 年生存率 (51% 対それぞれ 44% と 23% 対 15%)、PFS (6.2 か月対 4.5 か月)。

AVAiL 試験では、1,043 人の患者が 3 週間ごとにシスプラチンとゲムシタビンのいずれかを低用量ベバシズマブ (7.5 mg/kg)、高用量ベバシズマブ (15 mg/kg)、またはプラセボのいずれかに 3 週間ごとにランダムに割り当てられました。 シスプラチンとゲムシタビンの併用療法は最大 6 サイクル継続されましたが、ベバシズマブまたはプラセボは、疾患の進行が確認されるまで維持療法として継続されました。 PFS は、低用量と高用量のベバシズマブの両方で有意に改善されました (7.5 mg/kg、15 mg/kg、およびプラセボ群で、それぞれ中央値 6.7、6.5、および 6.1 か月)。 追跡期間中央値 13 か月で、PFS に関する利益は維持され、奏効率の改善も維持されました (それぞれ 38%、35%、22%)。 ただし、3 つの治療群を比較した場合、OS に有意差はありませんでした (生存期間の中央値はそれぞれ 13.6、13.4、および 13.1 か月、死亡の HR は 0.93 および 1.03 対 プラセボ)。

4件の試験（患者2,194人）に基づくメタアナリシスでは、ベバシズマブの追加により、化学療法単独と比較してOSとPFSの両方が有意に増加しました（死亡または進行のハザード比0.90、95% CI 0.81-0.99および0.72、95% CI 0.66 -0.79、 それぞれ）。 OS への影響は、他の組織学的サブタイプと比較して、腺癌患者で有意に大きかった。 ベバシズマブの追加により、グレード 3 以上の毒性のリスクが増加しました。

• ベバシズマブと TKI (抗 EGFR) ベバシズマブと TKI の併用療法は、以前に第 II 相試験で検討されています。 この研究には、エルロチニブとベバシズマブまたはエルロチニブ単独に無作為に割り付けられた未治療の患者 154 人が含まれていました。 すべての患者の腫瘍には、エクソン 19 の欠失または EGFR の 858 位のロイシン (L) からアルギニン (R) (L858R) 変異へのアミノ酸置換が含まれていました。 試験の主要評価項目である PFS は、併用レジメンで有意に増加しました (中央値 16 か月対 9.7 か月、HR 0.54、95% CI 0.36-0.79)。 両方のタイプの変異で同様の利益が見られました。 OS データは保留中です。
• アレクチニブとベバシズマブ 現在まで、進行性 NSCLC 患者におけるアレクチニブとベバシズマブの併用療法の相互作用および臨床的有効性に関する発表されたデータはありません。