Alektynib w połączeniu z bewacyzumabem w ALK-dodatnim NSCLC

TŁO Rak płuc Rak płuc pozostaje najbardziej śmiercionośnym nowotworem złośliwym na świecie, pochłaniając więcej ofiar niż jakakolwiek inna choroba nowotworowa zarówno w krajach rozwiniętych, jak i rozwijających się, a także na całym świecie. Chociaż niektóre kraje osiągnęły spadek wskaźników zachorowalności, większość regionów, zwłaszcza w krajach rozwijających się, stoi przed wyzwaniem epidemii o ogromnym znaczeniu, która prawdopodobnie pochłonie setki tysięcy istnień ludzkich w nadchodzących latach. W Ameryce Łacińskiej trendy regionalne pokazują, że zachorowalność i śmiertelność z powodu raka płuc rosną, na przykład w Meksyku tendencje opracowane przez grupę Global Cancer Statistics Group (GLOBOCAN) wskazują, że do 2030 r. do zgłoszonych w 2010 r.

Leczenie raka płuc wymaga zatem zwiększenia naszych wysiłków. Przez wiele dziesięcioleci leczenie raka płuc opierało się na stosowaniu, samodzielnie lub w połączeniu, radioterapii, chirurgii i chemioterapii. Nieliczne opcje terapeutyczne były dodatkowo ograniczone przez brak długoterminowej skuteczności, przy 5-letnim wskaźniku przeżycia pacjentów z rakiem płuc, który wahał się od 5 do 16% i który pozostawał niezmieniony od lat 70. stulecie. Obecnie perspektywa terapeutyczna chorych na raka płuca zmienia się diametralnie. Nowe dane dotyczące mechanizmów molekularnych choroby doprowadziły do ​​opracowania ukierunkowanych terapii, w tym inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI), które mogą radykalnie poprawić wyniki w określonych podgrupach pacjentów z rakiem płuc.

Wykazano, że translokacja kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) W 6-8% przypadków niedrobnokomórkowego raka płuc występuje gen fuzyjny białka podobnego do białka opartego na mikrotubulach szkarłupni (EML4) i kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) z powodu chromosomalnego inwersja w 2p21 i 2p23.

Powstawanie białek fuzyjnych ALK skutkuje aktywacją i deregulacją ekspresji i sygnalizacji genów, co przyczynia się do zwiększonej proliferacji i przeżywalności komórek w nowotworach wykazujących ekspresję tych genów. Potwierdzają to doniesienia, które stwierdzają, że gen połączony z TRK (TFG) i gen należący do rodziny kinezyny 5B (KIF5B) mogą również służyć jako partnerzy fuzyjni ALK u niektórych pacjentów z NSCLC. Ekspresja tych genów fuzyjnych ALK powoduje ich transformację i zwiększoną proliferację. Nowotwory, które zawierają onkogen fuzyjny EML4-ALK lub jego warianty, są związane z określonymi cechami klinicznymi, w tym historią nigdy lub z lekkim paleniem, młodszym wiekiem i gruczolakorakiem z sygnetem lub zrazikiem histologicznym. Zmiany w genie ALK na ogół znajdują się w wzajemnie wykluczającym się związku z mutacjami w receptorze naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) lub mięsakiem szczura Kirsten (KRAS). Niemniej jednak mutacje EGFR mogą rozwinąć się jako mechanizm oporności po leczeniu inhibitorami ALK.

ALK typu dzikiego prawie nie ulega ekspresji w większości normalnych tkanek ludzkich, ale ulega ekspresji na wyższym poziomie w kilku ograniczonych typach tkanek, takich jak rozwijająca się i dojrzała tkanka układu nerwowego (komórki glejowe, neurony, komórki śródbłonka i perycyty. W przeciwieństwie do tego, nieprawidłowy ALK z konstytutywnie aktywną kinazą wynika z tworzenia genu fuzyjnego EML4-ALK przez translokację chromosomalną i prawdopodobnie będzie wyrażany w komórkach z tym genotypem.

Pacjenci z zaawansowanym NSCLC, którzy mają tę genetyczną nieprawidłowość, są korzystnie leczeni inhibitorem ALK. Ta obserwacja opiera się na poprzednim badaniu III fazy, w którym porównywano leczenie ze standardową chemioterapią z kryzotynibem (ALK-TKI) u wcześniej nieleczonych pacjentów z rearanżacją ALK. Wyniki tego badania wykazały wydłużony czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) wraz z poprawą odsetka odpowiedzi i jakości życia u pacjentów leczonych kryzotynibem. Ze względu na potencjalnie zakłócający efekt skrzyżowania różnice w całkowitym przeżyciu (OS) nie osiągnęły istotności statystycznej. Pomimo tych zachęcających wyników, pacjenci leczeni kryzotynibem mają krótkotrwałe odpowiedzi, ze średnio 10 miesiącami terapii przed przerwaniem leczenia. Inne wady inhibitorów ALK pierwszej generacji to ich nieskuteczność w kontekście ośrodkowego układu nerwowego oraz rozwoju mechanizmów oporności.

- Alektynib Alektynib jest inhibitorem ALK drugiej generacji, wykazującym aktywność w chorobie opornej na kryzotynib. Ponadto wykazano, że alektynib zapewnia odpowiednią aktywność ośrodkowego układu nerwowego i ma pełniejszą blokadę ALK. Otrzymał zgodę FDA do leczenia pierwszego rzutu ALK-dodatniego NSCLC z przerzutami, a także dla pacjentów, u których doszło do progresji lub nietolerują kryzotynibu.

Wstępna rejestracja Alektynibu w leczeniu NSCLC z rearanżacją ALK, wcześniej leczonego kryzotynibem, nastąpiła w 2015 roku. Podstawy do zatwierdzenia uzyskano na podstawie wstępnego badania, do którego włączono 122 pacjentów z możliwą do oceny chorobą z rearanżacją ALK i opornością na kryzotynib. Osiemdziesiąt procent postępowało po wcześniejszej chemioterapii opartej na platynie. Przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 47 tygodni, alektynib był związany z całkowitym odsetkiem obiektywnych odpowiedzi (ORR) na poziomie 50%, wskaźnikiem kontroli choroby (DCR: obiektywna odpowiedź plus stabilizacja choroby) na poziomie 79% oraz medianą czasu trwania odpowiedzi wynoszącą 11 miesięcy. Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) wyniosła 8,9 miesiąca.

W drugim badaniu II fazy obejmującym 69 pacjentów z mierzalnym zaawansowanym NSCLC z rearanżacją ALK, u których doszło do progresji podczas leczenia kryzotynibem, stwierdzono, że alektynib był związany z ORR wynoszącym 48% po 4,8-miesięcznej obserwacji.

Co więcej, Alectinib został zatwierdzony w 2017 roku i jest obecnie zalecany jako opcja terapeutyczna pierwszego rzutu w NSCLC z rearanżacją ALK. Zatwierdzenie opierało się na wynikach badania porównującego alektynib (Alecensa) z kryzotynibem (Xalkori) jako leczenie pierwszego rzutu w badaniu ALK-dodatnim niedrobnokomórkowym raku płuc (ALEX), globalnym badaniu obejmującym 303 pacjentów, w którym porównano leczenie alektynibem z kryzotynib u pacjentów z przerzutowym NSCLC z rearanżacją ALK, którzy nie otrzymywali wcześniejszej terapii systemowej. Wyniki badań wykazały poprawę PFS, ze współczynnikiem ryzyka (HR) wynoszącym 0,53. Dodatkowo u pacjentów otrzymujących alektynib stwierdzono istotnie mniejszą częstość progresji OUN (12% vs. 45%) oraz wyższy odsetek pacjentów z odpowiedzią trwającą ≥12 miesięcy (64% vs. 36%). Co więcej, toksyczność stopnia 3 do 5 była rzadsza w przypadku alektynibu (41% vs. 50%).

W innym badaniu opublikowanym w 2017 r., badaniu J-ALEX, 207 japońskich pacjentów z NSCLC z rearanżacją ALK, którzy nie byli wcześniej leczeni kryzotynibem, zostało losowo przydzielonych do grupy Alectinib vs. Crizotinib. Wyniki zaplanowanej analizy pośredniej wykazały poprawę PFS w przypadku alektynibu; nie osiągnięto mediany PFS w ramieniu alektynibu w porównaniu z 10,2 miesiąca w ramieniu kryzotynibu (współczynnik ryzyka [HR] 0,34, 99,7% przedział ufności [CI] 0,17-0,70). Alektynib był również lepiej tolerowany, a najczęstszym działaniem niepożądanym były zaparcia (36%). U pacjentów otrzymujących kryzotynib wystąpiły m.in. nudności (74%), biegunka (73%), zaburzenia widzenia (55%) oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (>30%) (>30%).

Dane potwierdzające zatwierdzenie przez FDA osób, u których nastąpiła progresja lub nietolerancja kryzotynibu, pochodzą z dwóch badań II fazy, z których oba wykazały odsetek odpowiedzi na alektynib wynoszący około 50 procent u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP z rearanżacją ALK, u których nastąpiła progresja podczas leczenia kryzotynibem .

- Przerzuty do mózgu Wydaje się, że alektynib wykazuje ważną aktywność kliniczną u pacjentów z przerzutami do mózgu, w tym u pacjentów z objawowymi przerzutami do mózgu, pacjentów z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych i pacjentów z nawrotem choroby OUN po zastosowaniu cerytynibu.

Alektynib wykazał również lepsze wyniki w porównaniu z kryzotynibem wśród pacjentów z przerzutami do mózgu w 2 badaniach III fazy. W badaniu J-ALEX wśród 43 pacjentów z ALK-dodatnim NSCLC z przerzutami do mózgu alektynib wykazał poprawę PFS w stosunku do kryzotynibu (HR 0,08, CI 0,01-0,61). Podobnie w badaniu ALEX, wśród pacjentów z przerzutami do OUN, alektynib poprawił PFS w stosunku do kryzotynibu (HR 0,40, 95% CI 0,25-0,64) oraz odsetek odpowiedzi wewnątrzczaszkowych (81% w porównaniu z 50%).

Dowody na działanie alektynibu wśród pacjentów z przerzutami do mózgu z chorobą oporną na kryzotynib pochodzą z badań II fazy. W zbiorczej analizie dwóch badań II fazy wśród 136 pacjentów z początkowymi przerzutami do OUN (z których 70% przeszło wcześniej radioterapię OUN) ORR w OUN, DCR i czas trwania odpowiedzi na alektynib wyniosły 43%, 85% i 11,1 miesiąca, odpowiednio.

- Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) jest silnym, swoistym dla śródbłonka czynnikiem angiogennym, którego ekspresja występuje w wielu nowotworach. W NSCLC wysoki poziom ekspresji VEGF wiąże się ze złym rokowaniem, co sugeruje, że leczenie ukierunkowane na ten szlak może być przydatne.

Jednym ze sposobów blokowania szlaku VEGF jest podawanie bewacizumabu, rekombinowanego humanizowanego przeciwciała monoklonalnego (MoAb), które wiąże VEGF, zapobiegając w ten sposób jego interakcji z receptorem VEGF.

W przypadku pacjentów w dobrym stanie z niepłaskonabłonkowym NSCLC dodanie bewacyzumabu do dubletu opartego na platynie zapewnia wyższy odsetek odpowiedzi, dłuższy PFS i lepszy OS w porównaniu z samą chemioterapią.

Efekt dodania bewacyzumabu do dubletów opartych na platynie ilustrują dwa największe badania, w których bewacyzumab był kontynuowany jako leczenie podtrzymujące po zakończeniu planowanej chemioterapii W badaniu Eastern Cooperative Oncology Group E4599, 878 wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym NSCLC losowo przydzielono do grupy otrzymującej paklitaksel z karboplatyną lub tę samą chemioterapię z bewacyzumabem (15 mg/kg) w 1. dniu każdego cyklu. Bewacyzumab kontynuowano w monoterapii według tego samego schematu po zakończeniu sześciu cykli chemioterapii, aż pojawiły się dowody na postępującą chorobę.

Pacjenci otrzymujący chemioterapię w skojarzeniu z bewacyzumabem wykazywali statystycznie znamienny wzrost ORR (35% w porównaniu z 15% w przypadku paklitakselu z samą karboplatyną), OS (mediana 12,3 w porównaniu z 10,3 miesiąca), wskaźnik przeżycia rocznego i dwuletniego (51% w porównaniu z 10,3 miesiąca). odpowiednio 44% i 23% vs. 15%) oraz PFS (6,2 vs. 4,5 miesiąca).

W badaniu AVAiL 1043 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej cisplatynę i gemcytabinę co trzy tygodnie z małą dawką bewacyzumabu (7,5 mg/kg), dużą dawką bewacyzumabu (15 mg/kg) lub placebo pierwszego dnia co trzy tygodnie. Kontynuowano leczenie cisplatyną i gemcytabiną przez maksymalnie sześć cykli, podczas gdy bewacizumab lub placebo kontynuowano jako leczenie podtrzymujące, aż pojawiły się dowody na postępującą chorobę. PFS uległ znacznej poprawie zarówno po zastosowaniu małej, jak i dużej dawki bewacyzumabu (mediana 6,7, 6,5 i 6,1 miesiąca odpowiednio dla grup otrzymujących 7,5 mg/kg mc., 15 mg/kg mc. i placebo). Przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 13 miesięcy, utrzymała się korzyść w zakresie PFS, podobnie jak poprawa odsetka odpowiedzi (odpowiednio 38%, 35% i 22%). Nie stwierdzono jednak istotnych różnic w OS przy porównaniu trzech grup leczenia (mediana przeżycia odpowiednio 13,6, 13,4 i 13,1 miesiąca; HR dla zgonu 0,93 i 1,03 w porównaniu z placebo).

W metaanalizie opartej na czterech badaniach (2194 pacjentów) dodanie bewacyzumabu znacząco zwiększyło zarówno OS, jak i PFS w porównaniu z samą chemioterapią (współczynniki ryzyka zgonu lub progresji 0,90, 95% CI 0,81-0,99 i 0,72, 95% CI 0,66 -0,79, odpowiednio). Wpływ na OS był znacznie większy u pacjentów z gruczolakorakiem w porównaniu z innymi podtypami histologicznymi. Dodanie bewacyzumabu zwiększało ryzyko wystąpienia toksyczności stopnia ≥3.

• Bewacyzumab i TKI (anty EGFR) Terapia skojarzona bewacyzumabu z TKI była wcześniej oceniana w badaniu fazy II. Do badania włączono 154 wcześniej nieleczonych pacjentów, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej erlotynib z bewacyzumabem lub sam erlotynib. Guzy wszystkich pacjentów zawierały delecję eksonu 19 lub substytucję aminokwasu w pozycji 858 w EGFR, z mutacji leucyny (L) na mutację argininy (R) (L858R). PFS, pierwszorzędowy punkt końcowy badania, znacznie się zwiększył w przypadku leczenia skojarzonego (mediana 16 vs. 9,7 miesiąca, HR 0,54, 95% CI 0,36-0,79). Podobną wielkość korzyści zaobserwowano w przypadku obu typów mutacji. Dane systemu operacyjnego oczekują.
• Alektynib i bewacyzumab Do chwili obecnej nie ma opublikowanych danych dotyczących interakcji i skuteczności klinicznej terapii skojarzonej z alektynibem i bewacyzumabem u chorych na zaawansowanego NSCLC.