Alektinibi yhdistelmänä bevasitsumabin kanssa ALK-positiivisessa NSCLC:ssä

TAUSTA Keuhkosyövän aiheuttama taakka Keuhkosyöpä on edelleen tappavin pahanlaatuinen syöpä maailmanlaajuisesti, ja se vaatii enemmän ihmishenkiä verrattuna muihin pahanlaatuisiin sairauksiin sekä kehittyneissä että kehitysmaissa ja maailmanlaajuisesti. Vaikka joissakin maissa ilmaantuvuus on laskenut, useimmat alueet, erityisesti kehitysmaiden alueet, kohtaavat äärimmäisen tärkeän epidemian haasteen, joka todennäköisesti vaatii satoja tuhansia ihmishenkiä tulevina vuosina. Latinalaisessa Amerikassa alueelliset trendit osoittavat, että keuhkosyövän ilmaantuvuus ja kuolleisuus ovat nousussa, esimerkiksi Meksikossa Global Cancer Statistics Groupin (GLOBOCAN) trendit osoittavat, että on todennäköistä, että keuhkosyöpätapaukset kaksinkertaistuu vuoteen 2030 mennessä. vuonna 2010 raportoituihin.

Keuhkosyövän hallinta vaatii siksi ponnistelujemme lisäämistä. Monien vuosikymmenien ajan keuhkosyövän hoito perustui yksinään tai yhdessä sädehoidon, leikkauksen ja kemoterapian käyttöön. Niukoja hoitovaihtoehtoja rajoitti entisestään niiden pitkän aikavälin tehon puute, sillä keuhkosyöpäpotilaiden viiden vuoden eloonjäämisaste vaihteli 5-16 % ja pysyi muuttumattomana 1970-luvulta tämän uuden aamunkoittoon asti. vuosisadalla. Nykyään keuhkosyöpäpotilaiden hoitonäkymät muuttuvat dramaattisesti. Uudet tiedot taudin molekyylimekanismeista johtivat kohdennettujen hoitojen kehittämiseen, mukaan lukien tyrosiinikinaasin estäjät (TKI), jotka voivat parantaa merkittävästi tuloksia tietyissä keuhkosyöpäpotilaiden alaryhmissä.

Anaplastisen lymfoomakinaasin translokaatio (ALK) 6–8 prosentissa ei-pienisoluisista keuhkosyöpätapauksista on osoitettu sisältävän piikkinahkaisen mikrotubuluspohjaisen proteiinin kaltaisen 4 (EML4) ja anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) fuusiogeenin kromosomaalisen syyn vuoksi. inversio 2p21:ssä ja 2p23:ssa.

ALK-fuusioproteiinien muodostuminen johtaa geenin ilmentymisen ja signaloinnin aktivoitumiseen ja purkamiseen, mikä edistää solujen lisääntymistä ja eloonjäämistä näitä geenejä ilmentävissä kasvaimissa. Tätä tukevat raportit, joissa todetaan, että TRK-fuusioitu geeni (TFG) ja kinesiiniperheen jäsenen 5B (KIF5B) geenit voivat toimia myös ALK-fuusiokumppaneina joillakin potilailla, joilla on NSCLC. Näiden ALK-fuusiogeenien ilmentyminen aiheuttaa niiden transformaation ja lisääntyneen proliferaation. Kasvaimet, jotka sisältävät EML4-ALK-fuusioonkogeenin tai sen variantteja, liittyvät erityisiin kliinisiin piirteisiin, mukaan lukien tupakointi ei koskaan tai vähäinen tupakointi, nuorempi ikä ja adenokarsinooma, jossa on sinettirengas tai akinaarinen histologia. ALK-geenin muutokset löytyvät yleensä toisensa poissulkevasta suhteesta epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) tai Kirsten-rotan sarkooman (KRAS) mutaatioiden kanssa. Siitä huolimatta EGFR-mutaatiot voivat kehittyä resistenssimekanismiksi ALK-estäjien hoidon jälkeen.

Villityypin ALK ilmentyy tuskin useimmissa normaaleissa ihmisen kudoksissa, mutta sitä ekspressoidaan korkeammalla tasolla muutamissa rajoitetuissa kudostyypeissä, kuten hermoston kehittyvässä ja kypsässä kudoksessa (gliasolut, hermosolut, endoteelisolut ja perisyytit). Sitä vastoin poikkeava ALK, jossa on konstitutiivisesti aktiivinen kinaasi, johtuu EML4-ALK-fuusiogeenin muodostumisesta kromosomaalisen translokaation avulla, ja se ilmennetään todennäköisesti tämän genotyypin soluissa.

Potilaita, joilla on pitkälle edennyt NSCLC, joilla on tämä geneettinen poikkeavuus, hoidetaan edullisesti ALK-estäjillä. Tämä havainto perustuu aikaisempaan vaiheen III tutkimukseen, jossa verrattiin hoitoa tavanomaiseen kemoterapiaan vs. krisotinibiin (ALK-TKI) potilailla, jotka eivät ole saaneet ALK-uudelleenjärjestelyä. Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat pidentyneen etenemisvapaan eloonjäämisen (PFS) sekä parantuneen vastenopeuden ja parantuneen elämänlaadun krisotinibillä hoidetuilla potilailla. Mahdollisesti hämmentävästä ristikkäisvaikutuksesta johtuen erot kokonaiseloonjäämisessä (OS) eivät saavuttaneet tilastollista merkitsevyyttä. Näistä rohkaisevista tuloksista huolimatta krisotinibillä hoidetuilla potilailla vasteet ovat lyhytaikaisia, keskimäärin 10 kuukautta hoitoa ennen hoidon lopettamista. Muita ensimmäisen sukupolven ALK-inhibiittoreiden puutteita ovat niiden tehottomuus keskushermoston yhteydessä sekä vastustuskykymekanismien kehittyminen.

- Alektinibi Alektinibi on toisen sukupolven ALK-estäjä, jolla on vaikutusta krisotinibiresistenttien sairauksien hoidossa. Lisäksi alektinibin on osoitettu tarjoavan riittävää keskushermoston aktiivisuutta ja sen on osoitettu täydellisemmin estävän ALK:ta. Se sai FDA:n hyväksynnän ALK-positiivisen metastasoituneen NSCLC:n ensilinjan hoitoon sekä potilaille, joilla on edennyt krisotinibihoito tai jotka eivät siedä sitä.

Alektinibille myönnettiin ensimmäinen hyväksyntä ALK-uudelleenjärjestyneelle NSCLC:lle, jota aiemmin oli hoidettu krisotinibillä, vuonna 2015. Hyväksynnän perusteet johdettiin alkuperäisestä tutkimuksesta, johon osallistui 122 potilasta, joilla oli arvioitava, ALK-uudelleenjärjestynyt, krisotinibiresistentti sairaus. 80 prosenttia oli edennyt aikaisemman platinapohjaisen kemoterapian jälkeen. Keskimääräisen 47 viikon seurannan alektinibin kokonaisobjektiivisen vasteen (ORR) osuus oli 50 %, taudin hallinnassa (DCR: objektiivinen vaste plus stabiili sairaus) 79 % ja vasteen mediaanikesto 11 kuukautta. Mediaani etenemisvapaa eloonjääminen (PFS) oli 8,9 kuukautta.

Toisessa vaiheen II tutkimuksessa, johon osallistui 69 potilasta, joilla oli mitattavissa oleva pitkälle edennyt ALK-uudelleenjärjestynyt NSCLC ja jotka olivat edenneet krisotinibillä, havaittiin, että alektinibiin liittyi 48 %:n ORR 4,8 kuukauden seurannassa.

Lisäksi alektinibi sai hyväksynnän vuonna 2017, ja sitä suositellaan nyt ensimmäisen linjan terapeuttiseksi vaihtoehdoksi ALK-uudelleenjärjestetyssä NSCLC:ssä. Hyväksyntä perustui tuloksiin tutkimuksesta, jossa verrattiin alektinibia (Alecensa) krisotinibiin (Xalkori) ensimmäisenä linjana ALK-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää (ALEX) vastaan. Kyseessä on maailmanlaajuinen tutkimus, johon osallistui 303 potilasta ja jossa verrattiin alektinibihoitoa vs. krisotinibi ALK-uudelleenjärjestyneille metastasoituneille NSCLC-potilaille, jotka eivät olleet saaneet aikaisempaa systeemistä hoitoa. Tutkimustulokset kertoivat parantuneesta PFS:stä, ja riskisuhde (HR) oli 0,53. Lisäksi alektinibia saaneilla potilailla oli merkittävästi pienempi keskushermoston etenemisen ilmaantuvuus (12 % vs. 45 %) ja suurempi osuus potilaista, joiden vasteaika oli ≥12 kuukautta (64 % vs. 36 %). Lisäksi asteen 3–5 toksisuus oli harvinaisempaa alektinibillä (41 % vs. 50 %).

Toisessa tutkimuksessa, joka julkaistiin vuonna 2017, J-ALEX-tutkimuksessa, 207 japanilaista ALK-uudelleenjärjestettyä, krisotinibia aiemmin saamatonta NSCLC-potilasta jaettiin satunnaisesti alektinibiin vs. krisotinibiin. Suunnitellun välianalyysin tulokset osoittivat parantuneen PFS:n alektinibin kanssa; Mediaania PFS ei saavutettu alektinibiryhmässä verrattuna 10,2 kuukauteen krisotinibiryhmässä (riskisuhde [HR] 0,34, 99,7 %:n luottamusväli [CI] 0,17-0,70). Alektinibi oli myös paremmin siedetty, ja yleisin haittatapahtuma oli ummetus (36 %). Krisotinibia saaneet potilaat kokivat muiden toksisuuksien ohella pahoinvointia (74 %), ripulia (73 %), näköhäiriöitä (55 %) ja alaniiniaminotransferaasin (ALT)/aspartaattiaminotransferaasin (AST) nousua (> 30 %).

Tiedot, jotka tukevat FDA:n hyväksyntää niille, joilla on edennyt krisotinibihoitoa tai jotka eivät siedä sitä, ovat peräisin kahdesta vaiheen II tutkimuksesta, jotka molemmat osoittivat, että alektinibihoitovaste oli noin 50 prosenttia potilailla, joilla on ALK:n uudelleenjärjestynyt paikallisesti edennyt tai metastaattinen NSCLC ja jotka olivat edenneet krisotinibihoidon aikana. .

- Aivometastaasit Alektinibillä näyttää olevan merkittävää kliinistä aktiivisuutta potilailla, joilla on aivometastaaseja, mukaan lukien potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​aivometastaaseja, potilaat, joilla on leptomeningeaalinen sairaus ja potilaat, joilla on seritinibihoitoa saaneen keskushermoston uusiutumista.

Alektinibi on myös osoittanut parempia tuloksia verrattuna krisotinibiin potilailla, joilla on aivometastaaseja kahdessa vaiheen III tutkimuksessa. J-ALEX-tutkimuksessa 43 potilaalla, joilla oli ALK-positiivinen NSCLC ja joilla oli aivometastaaseja, alektinibillä oli parantunut PFS verrattuna krisotinibiin (HR 0,08, CI 0,01-0,61). Vastaavasti ALEXissa keskushermoston etäpesäkkeitä sairastavien keskuudessa alektinibi paransi PFS:ää krisotinibiin verrattuna (HR 0,40, 95 % CI 0,25-0,64). ja kallonsisäinen vasteaste (81 % vs. 50 %).

Todisteet alektinibin aktiivisuudesta potilailla, joilla on aivometastaasseja ja joilla on krisotinibille resistentti sairaus, ovat peräisin vaiheen II tutkimuksista. Kahden vaiheen II tutkimuksen yhdistetyssä analyysissä 136 potilaalla, joilla oli lähtötilanteessa keskushermoston etäpesäkkeitä (joista 70 %:lla oli aiemmin keskushermoston sädehoito), keskushermoston ORR, DCR ja vasteen kesto alektinibille olivat 43 %, 85 % ja 11,1 kuukautta. vastaavasti.

- Verisuonten endoteelin kasvutekijä (VEGF) Verisuonten endoteelin kasvutekijä (VEGF) on voimakas endoteelispesifinen angiogeeninen tekijä, joka ilmentyy monissa kasvaimissa. NSCLC:ssä korkeat VEGF-ilmentymistasot liittyvät huonoon ennusteeseen, mikä viittaa siihen, että tähän reittiin kohdistettu hoito saattaa olla hyödyllistä.

Eräs lähestymistapa VEGF-reitin estämiseen on bevasitsumabin antaminen, rekombinantti humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine (MoAb), joka sitoo VEGF:ää ja estää siten sen vuorovaikutuksen VEGF-reseptorin kanssa.

Hyvän suorituskyvyn potilailla, joilla on ei-squamous NSCLC, bevasitsumabin lisääminen platinapohjaiseen duplettiin tarjoaa korkeamman vasteprosentin, pidemmän PFS:n ja paremman käyttöjärjestelmän verrattuna pelkkään kemoterapiaan.

Bevasitsumabin lisäämisen vaikutus platinapohjaisiin dubletteihin havainnollistetaan kahdessa suurimmassa tutkimuksessa, joissa bevasitsumabia jatkettiin ylläpitohoitona suunnitellun kemoterapian päätyttyä. Eastern Cooperative Oncology Group -tutkimuksessa E4599, 878 aiemmin hoitamatonta potilasta, joilla oli pitkälle edennyt, ei-squamous. NSCLC jaettiin satunnaisesti paklitakseliin ja karboplatiiniin tai samaan kemoterapiaan ja bevasitsumabiin (15 mg/kg) kunkin syklin ensimmäisenä päivänä. Bevasitsumabia jatkettiin monoterapiana saman aikataulun mukaisesti kuuden kemoterapiasyklin jälkeen, kunnes havaittiin merkkejä taudin etenemisestä.

Kemoterapiaa ja bevasitsumabia saaneiden potilaiden ORR (35 % vs. 15 % vain paklitakselia ja karboplatiinia käytettäessä), OS (mediaani 12,3 vs. 10,3 kuukautta), yhden vuoden ja kahden vuoden eloonjäämisluvuissa (51 % vs. 44 % ja 23 % vs. 15 %, ja PFS (6,2 vs. 4,5 kuukautta).

AVAiL-tutkimuksessa 1043 potilasta jaettiin satunnaisesti sisplatiiniin ja gemsitabiiniin kolmen viikon välein joko pienen annoksen bevasitsumabin (7,5 mg/kg), suuren annoksen bevasitsumabin (15 mg/kg) tai lumelääkkeen kanssa ensimmäisenä päivänä joka kolmas viikko. Sisplatiinia ja gemsitabiinia jatkettiin enintään kuusi sykliä, kun taas bevasitsumabia tai lumelääkettä jatkettiin ylläpitohoitona, kunnes havaittiin merkkejä taudin etenemisestä. PFS parani merkittävästi sekä pieni- että suuriannoksisella bevasitsumabilla (mediaani 6,7, 6,5 ja 6,1 kuukautta 7,5 mg/kg, 15 mg/kg ja lumelääkeryhmässä). Keskimääräisellä 13 kuukauden seurannalla hyöty PFS:n suhteen säilyi, samoin kuin vasteprosentin paraneminen (38 %, 35 % ja 22 %). Kuitenkaan ei havaittu merkittäviä eroja OS:ssä, kun verrattiin kolmea hoitohaaraa (mediaanieloonjäämisaika 13,6, 13,4 ja 13,1 kuukautta, vastaavasti; HR kuoleman osalta 0,93 ja 1,03 vs. lumelääke).

Neljään tutkimukseen (2194 potilasta) perustuvassa meta-analyysissä bevasitsumabin lisääminen lisäsi merkittävästi sekä OS:tä että PFS:ää verrattuna pelkkään kemoterapiaan (kuoleman tai etenemisen riskisuhteet 0,90, 95 % luottamusväli 0,81-0,99 ja 0,72, 95 % luottamusväli 0,66 -0,79, vastaavasti). Vaikutus käyttöjärjestelmään oli merkittävästi suurempi adenokarsinoomapotilailla verrattuna muihin histologisiin alatyyppeihin. Bevasitsumabin lisääminen lisäsi asteen ≥3 toksisuuden riskiä.

• Bevasitsumabi ja TKI (Anti EGFR) Bevasitsumabin ja TKI:n yhdistelmähoitoa on tutkittu aiemmin vaiheen II tutkimuksessa. Tutkimukseen osallistui 154 aiemmin hoitamatonta potilasta, jotka satunnaistettiin saamaan erlotinibia sekä bevasitsumabia tai erlotinibia. Kaikki potilaiden kasvaimet sisälsivät joko eksonin 19 deleetion tai aminohapposubstituution EGFR:n kohdassa 858 leusiinista (L) arginiinimutaatioon (R) (L858R). PFS, tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma, lisääntyi merkitsevästi yhdistelmähoitoa käytettäessä (mediaani 16 vs. 9,7 kuukautta, HR 0,54, 95 % luottamusväli 0,36-0,79). Samansuuruinen hyöty havaittiin molemmilla mutaatiotyypeillä. Käyttöjärjestelmätiedot odottavat.
• Alektinibi ja bevasitsumabi Tähän mennessä ei ole julkaistu tietoja yhteisvaikutuksista ja alektinibin ja bevasitsumabin yhdistelmähoidon kliinisestä tehosta potilailla, joilla on edennyt NSCLC.