Alectinib i kombinasjon med Bevacizumab ved ALK-positiv NSCLC

BAKGRUNN Byrden av lungekreft Lungekreft er fortsatt den mest dødelige maligne sykdommen på verdensbasis, og krever flere liv sammenlignet med enhver annen ondartet sykdom i både utviklede land og utviklingsland, så vel som globalt. Selv om noen land har oppnådd en nedgang i insidensrater, står de fleste regioner, spesielt de i utviklingsland, overfor utfordringen med en epidemi av overordnet betydning, som sannsynligvis vil ta hundretusenvis av liv i de kommende årene. I Latin-Amerika viser regionale trender at forekomst og dødelighet av lungekreft øker, i México viser for eksempel trender fra Global Cancer Statistics-gruppen (GLOBOCAN) at det er sannsynlig at tilfeller av lungekreft vil dobles innen 2030, sammenlignet med til de som ble rapportert i 2010.

Behandling av lungekreft krever derfor en økning i vår innsats. I mange tiår var lungekreftbehandling basert på bruk, alene eller i kombinasjon, av strålebehandling, kirurgi og kjemoterapi. De knappe terapeutiske alternativene ble ytterligere begrenset av deres mangel på langsiktig effekt, med en 5-års overlevelsesrate for lungekreftpasienter som varierte fra 5-16 %, og som forble uendret fra 1970-tallet til begynnelsen av denne nye århundre. I dag er de terapeutiske utsiktene for lungekreftpasienter i ferd med å endre seg dramatisk. Nye data angående de molekylære mekanismene til sykdommen førte til utvikling av målrettede behandlinger, inkludert tyrosinkinasehemmere (TKI) som dramatisk kan forbedre resultatene i spesifikke undergrupper av lungekreftpasienter.

Anaplastisk lymfomkinasetranslokasjon (ALK) Mellom 6-8 % av tilfellene av ikke-småcellet lungekreft har vist seg å inneholde fusjonsgenet til pigghudmikrotubuli basert protein-like4 (EML4) og det anaplastiske lymfom Kinase (ALK) på grunn av en kromosomal inversjon i 2p21 og 2p23.

Dannelsen av ALK-fusjonsproteiner resulterer i aktivering og deregulering av genuttrykk og signalering, noe som bidrar til økt celleproliferasjon og overlevelse i svulster som uttrykker disse genene. Dette støttes av rapporter som sier at TRK-fusjonert gen (TFG) og kinesin familiemedlem 5B (KIF5B) gener også kan tjene som ALK fusjonspartnere hos noen pasienter med NSCLC. Ekspresjon av disse ALK-fusjonsgenene forårsaker deres transformasjon og forbedret spredning. Tumorer som inneholder EML4-ALK-fusjonsonkogenet eller dets varianter er assosiert med spesifikke kliniske trekk, inkludert aldri eller lett røykehistorie, yngre alder og adenokarsinom med signetring eller acinær histologi. Endringer av ALK-genet finnes generelt i et gjensidig utelukkende forhold med mutasjoner i epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) eller Kirsten-rottesarkom (KRAS). Ikke desto mindre kan EGFR-mutasjoner utvikles som en resistensmekanisme etter behandling med ALK-hemmere.

Villtype ALK uttrykkes knapt i de fleste normale menneskelige vev, men uttrykkes ved høyere nivåer i noen få begrensede typer vev som utviklende og modent vev i nervesystemet (gliaceller, nevroner, endotelceller og pericytter. I motsetning til dette er en avvikende ALK med konstitutivt aktiv kinase et resultat av dannelsen av EML4-ALK-fusjonsgenet ved kromosomal translokasjon og vil sannsynligvis bli uttrykt i celler med denne genotypen.

Pasienter med avansert NSCLC som har denne genetiske abnormiteten behandles fortrinnsvis med en ALK-hemmer. Denne observasjonen er basert på en tidligere fase III-studie som sammenlignet behandling med standard kjemoterapi vs. crizotinib (ALK-TKI) hos behandlingsnaive pasienter med ALK-omorganisering. Resultatene fra denne studien viste en forlenget progresjonsfri overlevelse (PFS) sammen med en forbedret responsrate og livskvalitet hos pasienter behandlet med crizotinib. På grunn av en potensielt forvirrende crossover-effekt, nådde ikke forskjeller i total overlevelse (OS) statistisk signifikans. Til tross for disse oppmuntrende resultatene, har pasienter behandlet med crizotinib kortvarige responser, med et gjennomsnitt på 10 måneders behandling før seponering. Andre mangler ved førstegenerasjons ALK-hemmere inkluderer deres ineffektivitet i sammenheng med sentralnervesystemet samt utvikling av motstandsmekanismer.

- Alectinib Alectinib er en andregenerasjons ALK-hemmer som har aktivitet ved krizotinib-resistent sykdom. I tillegg har Alectinib vist seg å gi tilstrekkelig CNS-aktivitet og har en mer fullstendig blokade av ALK. Den fikk FDA-godkjenning for førstelinjebehandling av ALK-positiv metastatisk NSCLC, så vel som for pasienter som har utviklet seg med eller er intolerante overfor crizotinib.

Den første godkjenningen av Alectinib for ALK-omorganisert NSCLC tidligere behandlet med crizotinib kom i 2015. Grunnlaget for godkjenning ble hentet fra en innledende studie, der 122 pasienter med evaluerbar, ALK-omorganisert, crizotinib-resistent sykdom ble inkludert. Åtti prosent hadde utviklet seg etter tidligere platinabasert kjemoterapi. Med en median oppfølging på 47 uker var Alectinib assosiert med en total objektiv responsrate (ORR) på 50 %, en sykdomskontrollrate (DCR: objektiv respons pluss stabil sykdom) på 79 %, og en median varighet av respons på 11 måneder. Median progresjonsfri overlevelse (PFS) var 8,9 måneder.

En andre fase II-studie inkludert 69 pasienter med målbar avansert ALK-omorganisert NSCLC som hadde progrediert med crizotinib, fant at Alectinib var assosiert med en ORR på 48 % ved en oppfølging på 4,8 måneder.

Videre mottok Alectinib godkjenning i 2017 og anbefales nå som et førstelinjebehandlingsalternativ ved ALK-omorganisert NSCLC. Godkjenningen var basert på resultater fra studien som sammenlignet alectinib (Alecensa) med crizotinib (Xalkori) som førstelinjebehandling mot ALK-positiv ikke-småcellet lungekreft (ALEX), en global studie inkludert 303 pasienter som sammenlignet behandling med Alectinib vs. crizotinib for ALK-omorganiserte metastatiske NSCLC-pasienter som ikke hadde fått tidligere systemisk behandling. Studieresultater rapporterte en forbedret PFS, med et hazard ratio (HR) på 0,53. I tillegg hadde pasienter som fikk Alectinib en signifikant lavere forekomst av CNS-progresjon (12 % vs. 45 %) og en høyere andel pasienter med responsvarighet på ≥12 måneder (64 % vs. 36 %). Videre var grad 3 til 5 toksisiteter sjeldnere med Alectinib (41 % vs. 50 %).

I en annen studie publisert i 2017, J-ALEX-studien, ble 207 japanske ALK-omorganiserte, crizotinib-naive NSCLC-pasienter tilfeldig tildelt Alectinib vs. crizotinib. Ved en planlagt interimsanalyse viste resultatene forbedret PFS med Alectinib; median PFS ble ikke nådd i Alectinib-armen sammenlignet med 10,2 måneder i crizotinib-armen (hazard ratio [HR] 0,34, 99,7 % konfidensintervall [KI] 0,17-0,70). Alectinib ble også tolerert bedre, og den hyppigste bivirkningen var forstoppelse (36 %). Pasienter som fikk crizotinib opplevde blant annet kvalme (74 %), diaré (73 %), synsforstyrrelser (55 %) og alaninaminotransferase (ALAT)/aspartataminotransferase (AST) (>30 %) (>30 %).

Data for å støtte FDA-godkjenningen for de som har utviklet seg med eller er intolerante overfor crizotinib kommer fra to fase II-studier, som begge viser responsrater på Alectinib på omtrent 50 prosent hos pasienter med ALK-omorganisert lokalt avansert eller metastatisk NSCLC som hadde progrediert med crizotinib .

- Hjernemetastaser Alectinib ser ut til å ha viktig klinisk aktivitet hos pasienter med hjernemetastaser, inkludert pasienter med symptomatiske hjernemetastaser, pasienter med leptomeningeal sykdom og pasienter som har tilbakefall i CNS på ceritinib.

Alectinib har også vist forbedrede resultater i forhold til crizotinib blant pasienter med hjernemetastaser i 2 fase III-studier. I J-ALEX-studien, blant 43 pasienter med ALK-positiv NSCLC med hjernemetastaser, viste Alectinib forbedret PFS i forhold til crizotinib (HR 0,08, CI 0,01-0,61). På samme måte, hos ALEX, blant de med CNS-metastaser, forbedret Alectinib PFS i forhold til crizotinib (HR 0,40, 95 % KI 0,25-0,64) og intrakraniell responsrate (81 % versus 50 %).

Bevis på aktiviteten til Alectinib blant pasienter med hjernemetastaser som har crizotinib-resistent sykdom kommer fra fase II-studier. I en samlet analyse av to fase II-studier, blant 136 pasienter med baseline CNS-metastaser (hvorav 70 % hadde tidligere CNS-strålebehandling), var CNS ORR, DCR og varighet av respons for Alectinib 43 %, 85 % og 11,1 måneder, hhv.

- Vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) Vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) er en potent endotelspesifikk angiogen faktor som kommer til uttrykk i en lang rekke svulster. Ved NSCLC er høye nivåer av VEGF-ekspresjon assosiert med en dårlig prognose, noe som tyder på at behandling rettet mot denne veien kan være nyttig.

En tilnærming til å blokkere VEGF-banen er administrering av bevacizumab, et rekombinant humanisert monoklonalt antistoff (MoAb) som binder VEGF, og dermed forhindrer dets interaksjon med VEGF-reseptoren.

For pasienter med god ytelsesstatus med ikke-squamous NSCLC, gir tillegg av bevacizumab til en platinabasert dublett en høyere responsrate, lengre PFS og forbedret OS sammenlignet med kjemoterapi alene.

Effekten av å legge bevacizumab til platinabaserte dubletter er illustrert av de to største studiene, der bevacizumab ble videreført som vedlikehold etter fullført kjemoterapi I Eastern Cooperative Oncology Group studie E4599, 878 tidligere ubehandlede pasienter med avanserte, ikke-plateepitel. NSCLC ble tilfeldig tildelt paklitaksel pluss karboplatin eller samme kjemoterapi pluss bevacizumab (15 mg/kg) på dag 1 i hver syklus. Bevacizumab ble fortsatt som monoterapi på samme tidsplan etter fullført seks sykluser med kjemoterapi inntil det var tegn på progressiv sykdom.

Pasienter som fikk kjemoterapi pluss bevacizumab hadde statistisk signifikante økninger i ORR (35 % vs. 15 % med paklitaksel pluss karboplatin alene), OS (median 12,3 vs. 10,3 måneder), ettårs- og toårsoverlevelsesrater (51 % vs. henholdsvis 44 % og 23 % vs. 15 %, og PFS (6,2 vs. 4,5 måneder).

I AVAiL-studien ble 1043 pasienter randomisert til cisplatin pluss gemcitabin hver tredje uke med enten lavdose bevacizumab (7,5 mg/kg), høydose bevacizumab (15 mg/kg) eller placebo på dag 1 hver tredje uke. Cisplatin pluss gemcitabin ble fortsatt i maksimalt seks sykluser, mens bevacizumab eller placebo ble fortsatt som vedlikehold inntil det var tegn på progressiv sykdom. PFS ble signifikant forbedret med både lavdose og høydose bevacizumab (median 6,7, 6,5 og 6,1 måneder, for henholdsvis 7,5 mg/kg, 15 mg/kg og placebogruppene). Med en median oppfølging på 13 måneder ble fordelen i form av PFS opprettholdt, det samme var forbedringen i svarprosent (henholdsvis 38 %, 35 % og 22 %). Det var imidlertid ingen signifikante forskjeller i OS ved sammenligning av de tre behandlingsarmene (median overlevelse henholdsvis 13,6, 13,4 og 13,1 måneder; HR for død 0,93 og 1,03 vs. placebo).

I en metaanalyse basert på fire studier (2194 pasienter), økte tillegget av bevacizumab signifikant både OS og PFS sammenlignet med kjemoterapi alene (fareforhold for død eller progresjon 0,90, 95 % KI 0,81-0,99 og 0,72, 95 % KI 0,66 -0,79, henholdsvis). Effekten på OS var signifikant større hos pasienter med adenokarsinom sammenlignet med andre histologiske subtyper. Tilsetning av bevacizumab økte risikoen for grad ≥3 toksisitet.

• Bevacizumab og TKI (Anti EGFR) Kombinasjonsbehandlingen av bevacizumab pluss en TKI er tidligere undersøkt i en fase II-studie. Studien inkluderte 154 tidligere ubehandlede pasienter som ble randomisert til erlotinib pluss bevacizumab eller erlotinib alene. Alle pasienters svulster inneholdt enten en ekson 19-delesjon eller aminosyresubstitusjonen i posisjon 858 i EGFR, fra en leucin (L) til en arginin (R) (L858R) mutasjon. PFS, det primære endepunktet i studien, ble signifikant økt med kombinasjonsregimet (median 16 versus 9,7 måneder, HR 0,54, 95 % KI 0,36-0,79). En lignende fordel ble sett med begge typer mutasjoner. OS-data venter.
• Alectinib og Bevacizumab Til dags dato er det ingen publiserte data om interaksjon og klinisk effekt av en kombinasjonsbehandling med Alectinib pluss bevacizumab hos pasienter med avansert NSCLC.