Alectinib v kombinaci s bevacizumabem u ALK pozitivního NSCLC

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Zátěž způsobená rakovinou plic Rakovina plic zůstává celosvětově nejsmrtelnějším zhoubným nádorem, který si vyžádá více životů ve srovnání s jakýmkoli jiným zhoubným onemocněním jak v rozvinutých, tak v rozvojových zemích, stejně jako v celosvětovém měřítku. Ačkoli některé země dosáhly snížení míry výskytu, většina regionů, zejména těch v rozvojovém světě, čelí výzvě epidemie prvořadého významu, která si v nadcházejících letech pravděpodobně vyžádá statisíce životů. V Latinské Americe regionální trendy ukazují, že incidence a úmrtnost na rakovinu plic roste, například v Mexiku trendy ze skupiny Global Cancer Statistics group (GLOBOCAN) ukazují, že je pravděpodobné, že počet případů rakoviny plic se do roku 2030 zdvojnásobí. k těm, které byly hlášeny v roce 2010.

Léčba rakoviny plic proto vyžaduje prudký nárůst našeho úsilí. Po mnoho desetiletí byla léčba rakoviny plic založena na použití, samotné nebo v kombinaci, radioterapie, chirurgie a chemoterapie. Vzácné terapeutické možnosti byly dále omezeny nedostatečnou dlouhodobou účinností, přičemž 5letá míra přežití pacientů s rakovinou plic se pohybovala v rozmezí 5–16 % a zůstala nezměněna od 70. let 20. století do úsvitu této nové století. V současné době se terapeutický pohled na pacienty s rakovinou plic dramaticky mění. Nové údaje týkající se molekulárních mechanismů onemocnění vedly k vývoji cílené léčby, včetně inhibitorů tyrosinkinázy (TKI), které mohou dramaticky zlepšit výsledky u specifických podskupin pacientů s rakovinou plic.

Translokace kinázy anaplastického lymfomu (ALK) Ukázalo se, že 6–8 % případů nemalobuněčného karcinomu plic obsahuje fúzní gen ostnokožcového mikrotubulu na bázi proteinu podobného4 (EML4) a kinázy anaplastického lymfomu (ALK) kvůli chromozomálnímu inverze v 2p21 a 2p23.

Tvorba fúzních proteinů ALK má za následek aktivaci a deregulaci genové exprese a signalizace, což přispívá ke zvýšené buněčné proliferaci a přežití v nádorech exprimujících tyto geny. To je podpořeno zprávami, které uvádějí, že geny fúzovaného genu TRK (TFG) a kinesinové rodiny 5B (KIF5B) mohou také sloužit jako fúzní partneři ALK u některých pacientů s NSCLC. Exprese těchto fúzních genů ALK způsobuje jejich transformaci a zvýšenou proliferaci. Nádory, které obsahují fúzní onkogen EML4-ALK nebo jeho varianty, jsou spojeny se specifickými klinickými rysy, včetně historie nikdy nebo lehkého kouření, mladšího věku a adenokarcinomu s pečetním prstencem nebo acinární histologií. Změny genu ALK se obecně nacházejí ve vzájemně se vylučujícím vztahu s mutacemi v receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) nebo Kirsten potkaním sarkomem (KRAS). Nicméně mutace EGFR se mohou vyvinout jako mechanismus rezistence po léčbě inhibitory ALK.

ALK divokého typu je stěží exprimován ve většině normálních lidských tkání, ale je exprimován ve vyšších hladinách v několika omezených typech tkání, jako je vyvíjející se a zralá tkáň nervového systému (gliové buňky, neurony, endoteliální buňky a pericyty. Naproti tomu aberantní ALK s konstitutivně aktivní kinázou je výsledkem tvorby fúzního genu EML4-ALK chromozomální translokací a bude pravděpodobně exprimována v buňkách s tímto genotypem.

Pacienti s pokročilým NSCLC, kteří mají tuto genetickou abnormalitu, jsou s výhodou léčeni inhibitorem ALK. Toto pozorování je založeno na předchozí studii fáze III, která porovnávala léčbu standardní chemoterapií vs. krizotinibem (ALK-TKI) u dosud neléčených pacientů s ALK-přeuspořádáním. Výsledky této studie prokázaly prodloužené přežití bez progrese (PFS) spolu se zlepšenou mírou odpovědi a kvalitou života u pacientů léčených krizotinibem. Kvůli potenciálně matoucímu zkříženému účinku nedosáhly rozdíly v celkovém přežití (OS) statistické významnosti. Navzdory těmto povzbudivým výsledkům mají pacienti léčení krizotinibem krátkodobé odpovědi, v průměru 10 měsíců léčby před přerušením. Mezi další nedostatky ALK-inhibitorů první generace patří jejich neúčinnost v kontextu centrálního nervového systému a také rozvoj mechanismů rezistence.

- Alectinib Alectinib je inhibitor ALK druhé generace, který působí u onemocnění rezistentního na krizotinib. Navíc bylo prokázáno, že alectinib poskytuje adekvátní aktivitu CNS a má úplnější blokádu ALK. Získal schválení FDA pro léčbu první linie ALK-pozitivního metastatického NSCLC, stejně jako pro pacienty, kteří progredovali nebo netolerovali krizotinib.

Počáteční schválení alectinibu pro ALK-přeuspořádaný NSCLC dříve léčený krizotinibem přišlo v roce 2015. Základy pro schválení byly odvozeny z počáteční studie, do které bylo zahrnuto 122 pacientů s hodnotitelným, ALK-přeuspořádaným, krizotinib-rezistentním onemocněním. U 80 procent došlo k progresi po předchozí chemoterapii na bázi platiny. Při střední době sledování 47 týdnů byl alectinib spojen s celkovou mírou objektivní odpovědi (ORR) 50 %, mírou kontroly onemocnění (DCR: objektivní odpověď plus stabilní onemocnění) 79 % a střední dobou trvání odpovědi 11 měsíců. Medián přežití bez progrese (PFS) byl 8,9 měsíce.

Druhá studie fáze II zahrnující 69 pacientů s měřitelným pokročilým ALK-přeuspořádaným NSCLC, kteří progredovali na krizotinibu, zjistila, že alectinib byl spojen s ORR 48 % při sledování 4,8 měsíce.

Alectinib byl schválen v roce 2017 a nyní je doporučován jako terapeutická možnost první volby u ALK-přeuspořádaného NSCLC. Schválení bylo založeno na výsledcích studie porovnávající alectinib (Alecensa) s krizotinibem (Xalkori) jako léčbu první volby proti ALK-pozitivnímu nemalobuněčnému karcinomu plic (ALEX), globální studie zahrnující 303 pacientů, která porovnávala léčbu alectinibem vs. crizotinib pro pacienty s metastazujícím NSCLC s přeuspořádaným ALK, kteří dříve nepodstoupili systémovou léčbu. Výsledky studie uvádějí zlepšené PFS s poměrem rizik (HR) 0,53. Kromě toho měli pacienti užívající alectinib významně nižší výskyt progrese CNS (12 % vs. 45 %) a vyšší podíl pacientů s dobou trvání odpovědi ≥12 měsíců (64 % vs. 36 %). Dále, toxicita 3. až 5. stupně byla u alectinibu méně častá (41 % vs. 50 %).

V další studii publikované v roce 2017, studie J-ALEX, bylo 207 japonských pacientů s NSCLC s přeuspořádaným ALK a dosud neléčených krizotinibem náhodně přiřazeno k léčbě alectinibem vs. krizotinibem. Při plánované průběžné analýze výsledky prokázaly zlepšené PFS s alectinibem; mediánu PFS nebylo dosaženo v rameni s alectinibem ve srovnání s 10,2 měsíce v rameni s krizotinibem (poměr rizika [HR] 0,34, 99,7% interval spolehlivosti [CI] 0,17-0,70). Alectinib byl také lépe tolerován, přičemž nejčastějším nežádoucím účinkem byla zácpa (36 %). U pacientů užívajících krizotinib se kromě jiných toxicit vyskytla nauzea (74 %), průjem (73 %), poruchy vidění (55 %) a zvýšení alaninaminotransferázy (ALT)/aspartátaminotransferázy (AST) (>30 %).

Údaje na podporu schválení FDA pro ty, kteří progredovali nebo netolerují krizotinib, pocházejí ze dvou studií fáze II, obě prokazující míru odpovědi na alectinib přibližně 50 procent u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC s ALK, kteří progredovali na krizotinib .

- Metastázy v mozku Zdá se, že alectinib má důležitou klinickou aktivitu u pacientů s mozkovými metastázami, včetně pacientů se symptomatickými mozkovými metastázami, pacientů s leptomeningeálním onemocněním a pacientů, u kterých došlo k relapsu CNS na ceritinibu.

Alectinib také prokázal zlepšené výsledky ve srovnání s krizotinibem u pacientů s mozkovými metastázami ve 2 studiích fáze III. Ve studii J-ALEX u 43 pacientů s ALK-pozitivním NSCLC s mozkovými metastázami prokázal alectinib zlepšené PFS ve srovnání s krizotinibem (HR 0,08, CI 0,01-0,61). Podobně u ALEX u pacientů s metastázami do CNS alectinib zlepšil PFS ve srovnání s krizotinibem (HR 0,40, 95% CI 0,25-0,64) a míra intrakraniální odpovědi (81 % oproti 50 %).

Důkazy o aktivitě alectinibu u pacientů s mozkovými metastázami, kteří mají onemocnění rezistentní na krizotinib, pocházejí ze studií fáze II. V souhrnné analýze dvou studií fáze II u 136 pacientů s výchozími metastázami do CNS (70 % z nich mělo předchozí radioterapii CNS) byly ORR CNS, DCR a trvání odpovědi na alectinib 43 %, 85 % a 11,1 měsíce, respektive.

Vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) Vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) je silný endoteliálně specifický angiogenní faktor, který je exprimován v široké řadě nádorů. U NSCLC jsou vysoké hladiny exprese VEGF spojeny se špatnou prognózou, což naznačuje, že léčba zaměřená na tuto dráhu by mohla být užitečná.

Jedním přístupem k blokování dráhy VEGF je podávání bevacizumabu, rekombinantní humanizované monoklonální protilátky (MoAb), která váže VEGF, a tím brání jeho interakci s receptorem VEGF.

U pacientů s dobrým výkonnostním stavem s neskvamózním NSCLC nabízí přidání bevacizumabu k dubletu na bázi platiny vyšší míru odpovědi, delší PFS a lepší OS ve srovnání se samotnou chemoterapií.

Účinek přidání bevacizumabu k dubletům na bázi platiny ilustrují dvě největší studie, ve kterých bevacizumab pokračoval jako udržovací léčba po dokončení plánované chemoterapie. NSCLC byli náhodně přiřazeni k paclitaxelu plus karboplatině nebo stejné chemoterapii plus bevacizumab (15 mg/kg) v den 1 každého cyklu. Bevacizumab pokračoval jako monoterapie podle stejného schématu po dokončení šesti cyklů chemoterapie, dokud se neprokázala progrese onemocnění.

Pacienti léčení chemoterapií plus bevacizumab měli statisticky významné zvýšení ORR (35 % vs. 15 % se samotným paklitaxelem plus karboplatinou), OS (medián 12,3 vs. 10,3 měsíce), jednoleté a dvouleté přežití (51 % vs. 44 % a 23 % vs. 15 %, v tomto pořadí) a PFS (6,2 vs. 4,5 měsíce).

Ve studii AVAiL bylo 1043 pacientům náhodně přiděleno cisplatina plus gemcitabin každé tři týdny buď s nízkou dávkou bevacizumabu (7,5 mg/kg), vysokou dávkou bevacizumabu (15 mg/kg) nebo placebem v den 1 každé tři týdny. S cisplatinou a gemcitabinem se pokračovalo maximálně šest cyklů, zatímco bevacizumab nebo placebo pokračovaly jako udržovací léčba, dokud se neprokázala progrese onemocnění. PFS se signifikantně zlepšilo jak u bevacizumabu s nízkou dávkou, tak s vysokou dávkou (medián 6,7, 6,5 a 6,1 měsíce pro skupiny 7,5 mg/kg, 15 mg/kg a placebo). S mediánem sledování 13 měsíců byl přínos z hlediska PFS zachován, stejně jako zlepšení v míře odpovědi (38 %, 35 % a 22 %). Při srovnání tří léčebných ramen však nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v OS (medián přežití 13,6, 13,4 a 13,1 měsíce; HR pro úmrtí 0,93 a 1,03 vs. placebo).

V metaanalýze založené na čtyřech studiích (2194 pacientů) přidání bevacizumabu významně zvýšilo OS i PFS ve srovnání se samotnou chemoterapií (poměry rizika pro úmrtí nebo progresi 0,90, 95% CI 0,81-0,99 a 0,72, 95% CI 0,66 -0,79, respektive). Účinek na OS byl významně větší u pacientů s adenokarcinomem ve srovnání s jinými histologickými podtypy. Přidání bevacizumabu zvýšilo riziko toxicity stupně ≥3.

• Bevacizumab a TKI (Anti EGFR) Kombinovaná terapie bevacizumab plus TKI byla již dříve zkoumána ve studii fáze II. Studie zahrnovala 154 dříve neléčených pacientů, kteří byli náhodně přiřazeni k léčbě erlotinibem plus bevacizumabem nebo samotným erlotinibem. Nádory všech pacientů obsahovaly buď deleci exonu 19, nebo substituci aminokyseliny na pozici 858 v EGFR, z mutace leucinu (L) na arginin (R) (L858R). PFS, primární cílový parametr studie, byl významně zvýšen s kombinovaným režimem (medián 16 oproti 9,7 měsíce, HR 0,54, 95% CI 0,36-0,79). Podobný přínos byl pozorován u obou typů mutací. Data OS čekají na vyřízení.
• Alectinib a bevacizumab Dosud nejsou publikovány žádné údaje o interakci a klinické účinnosti kombinované terapie s alectinibem a bevacizumabem u pacientů s pokročilým NSCLC.