Alectinib in combinatie met Bevacizumab bij ALK-positieve NSCLC

ACHTERGROND De last van longkanker Longkanker blijft wereldwijd de meest dodelijke maligniteit en eist meer levens vergeleken met enige andere kwaadaardige ziekte, zowel in ontwikkelde landen als in ontwikkelingslanden, maar ook wereldwijd. Hoewel sommige landen de incidentiecijfers hebben verlaagd, staan ​​de meeste regio's, met name die in de ontwikkelingslanden, voor de uitdaging van een epidemie van het allergrootste belang, die de komende jaren waarschijnlijk honderdduizenden levens zal eisen. In Latijns-Amerika laten regionale trends zien dat de incidentie en mortaliteit van longkanker toeneemt. aan die gerapporteerd in 2010.

Het beheer van longkanker vereist daarom een ​​enorme inspanning. Decennia lang was de behandeling van longkanker gebaseerd op het gebruik, alleen of in combinatie, van radiotherapie, chirurgie en chemotherapie. De schaarse therapeutische opties werden verder beperkt door hun gebrek aan werkzaamheid op lange termijn, met een 5-jaarsoverlevingspercentage voor longkankerpatiënten dat varieerde van 5-16%, en dat onveranderd bleef vanaf de jaren '70 tot het aanbreken van dit nieuwe eeuw. Tegenwoordig zijn de therapeutische vooruitzichten voor longkankerpatiënten ingrijpend aan het veranderen. Nieuwe gegevens over de moleculaire mechanismen van de ziekte leidden tot de ontwikkeling van gerichte behandelingen, waaronder tyrosinekinaseremmers (TKI's), die de resultaten van specifieke subgroepen van longkankerpatiënten drastisch kunnen verbeteren.

Translocatie van anaplastisch lymfoomkinase (ALK) Tussen 6-8% van de gevallen van niet-kleincellige longkanker blijkt het fusiegen te bevatten van op echinoderm microtubuli gebaseerd eiwitachtig4 (EML4) en het anaplastisch lymfoomkinase (ALK) vanwege een chromosomale inversie in 2p21 en 2p23.

De vorming van ALK-fusie-eiwitten resulteert in de activering en deregulering van genexpressie en signalering, wat bijdraagt ​​aan verhoogde celproliferatie en overleving in tumoren die deze genen tot expressie brengen. Dit wordt ondersteund door rapporten waarin wordt gesteld dat het TRK-fused-gen (TFG) en kinesin-familielid 5B (KIF5B) -genen ook kunnen dienen als ALK-fusiepartners bij sommige patiënten met NSCLC. Expressie van deze ALK-fusiegenen veroorzaakt hun transformatie en verbeterde proliferatie. Tumoren die het EML4-ALK-fusie-oncogen of zijn varianten bevatten, worden in verband gebracht met specifieke klinische kenmerken, waaronder nooit of licht gerookt, jongere leeftijd en adenocarcinoom met zegelring of acinaire histologie. Veranderingen van het ALK-gen worden over het algemeen gevonden in een elkaar uitsluitende relatie met mutaties in epidermale groeifactorreceptor (EGFR) of Kirsten-rattensarcoom (KRAS). Desalniettemin kunnen EGFR-mutaties zich ontwikkelen als een resistentiemechanisme na behandeling met ALK-remmers.

Wild-type ALK komt nauwelijks tot expressie in de meeste normale menselijke weefsels, maar wordt in hogere niveaus tot expressie gebracht in een paar beperkte soorten weefsels, zoals ontwikkelend en volgroeid weefsel van het zenuwstelsel (gliacellen, neuronen, endotheelcellen en pericyten). Een afwijkende ALK met constitutief actieve kinase is daarentegen het resultaat van de vorming van het EML4-ALK-fusiegen door chromosomale translocatie en zal waarschijnlijk tot expressie worden gebracht in cellen met dit genotype.

Patiënten met gevorderde NSCLC die deze genetische afwijking hebben, worden bij voorkeur behandeld met een ALK-remmer. Deze waarneming is gebaseerd op een eerdere fase III-studie waarin de behandeling werd vergeleken met standaardchemotherapie versus crizotinib (ALK-TKI) bij nog niet eerder behandelde patiënten met ALK-herschikking. De resultaten van dit onderzoek toonden een verlengde progressievrije overleving (PFS) aan samen met een verbeterde respons en kwaliteit van leven bij patiënten die werden behandeld met crizotinib. Vanwege een mogelijk verwarrend crossover-effect bereikten verschillen in totale overleving (OS) geen statistische significantie. Ondanks deze bemoedigende resultaten vertonen patiënten die met crizotinib worden behandeld een kortdurende respons, met een gemiddelde therapieduur van 10 maanden voordat de behandeling wordt gestaakt. Andere tekortkomingen van ALK-remmers van de eerste generatie zijn onder meer hun ineffectiviteit in de context van het centrale zenuwstelsel en de ontwikkeling van resistentiemechanismen.

- Alectinib Alectinib is een ALK-remmer van de tweede generatie die werkzaam is bij crizotinib-resistente ziekten. Bovendien is aangetoond dat Alectinib voldoende CZS-activiteit biedt en een meer volledige blokkade van ALK heeft. Het kreeg FDA-goedkeuring voor eerstelijnsbehandeling van ALK-positieve gemetastaseerde NSCLC, evenals voor patiënten die gevorderd zijn met of intolerant zijn voor crizotinib.

De eerste goedkeuring van Alectinib voor ALK-herschikte NSCLC die eerder met crizotinib was behandeld, kwam in 2015. Grondslagen voor goedkeuring werden afgeleid van een initiële studie, waarin 122 patiënten met evalueerbare, ALK-herschikte, crizotinib-resistente ziekte werden opgenomen. Tachtig procent was gevorderd na eerdere op platina gebaseerde chemotherapie. Met een mediane follow-up van 47 weken werd Alectinib geassocieerd met een algemeen objectief responspercentage (ORR) van 50%, een ziektecontrolepercentage (DCR: objectieve respons plus stabiele ziekte) van 79% en een mediane responsduur van 11 maanden. De mediane progressievrije overleving (PFS) was 8,9 maanden.

Een tweede fase II-studie met 69 patiënten met meetbaar gevorderd ALK-geherrangschikt NSCLC die progressie hadden op crizotinib, toonde aan dat alectinib geassocieerd was met een ORR van 48% bij een follow-up van 4,8 maanden.

Verder kreeg Alectinib in 2017 goedkeuring en wordt het nu aanbevolen als een eerstelijns therapeutische optie bij ALK-herschikte NSCLC. De goedkeuring was gebaseerd op de resultaten van de studie waarin alectinib (Alecensa) werd vergeleken met crizotinib (Xalkori) als eerstelijnsbehandeling tegen ALK-positieve niet-kleincellige longkanker (ALEX), een wereldwijde studie met 303 patiënten die de behandeling met Alectinib vs. crizotinib voor ALK-geherrangschikte gemetastaseerde NSCLC-patiënten die niet eerder systemische therapie hadden gekregen. Studieresultaten rapporteerden een verbeterde PFS, met een hazard ratio (HR) van 0,53. Bovendien hadden patiënten die Alectinib kregen een significant lagere incidentie van CZS-progressie (12% vs. 45%) en een hoger percentage patiënten met een responsduur van ≥12 maanden (64% vs. 36%). Verder kwamen graad 3 tot 5 toxiciteiten minder vaak voor bij Alectinib (41% vs. 50%).

In een andere studie die in 2017 werd gepubliceerd, de J-ALEX-studie, werden 207 Japanse ALK-herschikte, crizotinib-naïeve NSCLC-patiënten willekeurig toegewezen aan Alectinib versus crizotinib. Bij een geplande tussentijdse analyse toonden de resultaten verbeterde PFS aan met Alectinib; mediane PFS werd niet bereikt in de Alectinib-arm vergeleken met 10,2 maanden in de crizotinib-arm (hazard ratio [HR] 0,34, 99,7% betrouwbaarheidsinterval [BI] 0,17-0,70). Alectinib werd ook beter verdragen, met constipatie als meest voorkomende bijwerking (36%). Patiënten die crizotinib kregen, ervoeren onder meer misselijkheid (74%), diarree (73%), visusstoornissen (55%) en verhoogde alanineaminotransferase (ALT)/aspartaataminotransferase (AST) (>30%).

Gegevens ter ondersteuning van de FDA-goedkeuring voor degenen die gevorderd zijn met of intolerant zijn voor crizotinib, zijn afkomstig van twee fase II-onderzoeken, die beide een responspercentage op Alectinib van ongeveer 50 procent aantoonden bij patiënten met ALK-herschikt lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC die gevorderd waren met crizotinib .

- Hersenmetastasen Alectinib lijkt een belangrijke klinische activiteit te hebben bij patiënten met hersenmetastasen, waaronder patiënten met symptomatische hersenmetastasen, patiënten met leptomeningeale ziekte en patiënten met CZS-terugval op ceritinib.

Alectinib heeft ook verbeterde resultaten laten zien ten opzichte van crizotinib bij patiënten met hersenmetastasen in 2 fase III-onderzoeken. In de J-ALEX-studie toonde alectinib onder 43 patiënten met ALK-positieve NSCLC met hersenmetastasen een verbeterde PFS ten opzichte van crizotinib (HR 0,08, BI 0,01-0,61). Evenzo verbeterde Alectinib in ALEX, onder degenen met CZS-metastasen, PFS ten opzichte van crizotinib (HR 0,40, 95% BI 0,25-0,64) en intracraniële respons (81% versus 50%).

Bewijs van de activiteit van alectinib bij patiënten met hersenmetastasen die een crizotinib-resistente ziekte hebben, is afkomstig uit fase II-onderzoeken. In een gepoolde analyse van twee fase II-onderzoeken, bij 136 patiënten met baseline CZS-metastasen (van wie 70% eerder CZS-radiotherapie had ondergaan), waren de CZS ORR, DCR en responsduur voor Alectinib 43%, 85% en 11,1 maanden. respectievelijk.

- Vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) Vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) is een krachtige endotheelspecifieke angiogene factor die tot expressie komt in een breed scala van tumoren. Bij NSCLC zijn hoge niveaus van VEGF-expressie geassocieerd met een slechte prognose, wat suggereert dat een op deze route gerichte behandeling nuttig kan zijn.

Een benadering om de VEGF-route te blokkeren is de toediening van bevacizumab, een recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam (MoAb) dat VEGF bindt, waardoor de interactie met de VEGF-receptor wordt voorkomen.

Voor patiënten met een goede prestatiestatus met niet-plaveiselcel-NSCLC biedt de toevoeging van bevacizumab aan een op platina gebaseerd doublet een hoger responspercentage, een langere PFS en een verbeterde OS in vergelijking met alleen chemotherapie.

Het effect van toevoeging van bevacizumab aan op platina gebaseerde doubletten wordt geïllustreerd door de twee grootste onderzoeken, waarin bevacizumab werd voortgezet als onderhoudsbehandeling na voltooiing van de geplande chemotherapie. NSCLC werd willekeurig toegewezen aan paclitaxel plus carboplatine of dezelfde chemotherapie plus bevacizumab (15 mg/kg) op dag 1 van elke cyclus. Bevacizumab werd voortgezet als monotherapie volgens hetzelfde schema na voltooiing van zes cycli chemotherapie totdat er bewijs was van progressieve ziekte.

Patiënten die chemotherapie plus bevacizumab kregen, hadden statistisch significante verhogingen van de ORR (35% vs. 15% met paclitaxel plus carboplatine alleen), OS (mediaan 12,3 vs. 10,3 maanden), overlevingspercentages na één en twee jaar (51% vs. respectievelijk 44% en 23% vs. 15%) en PFS (6,2 vs. 4,5 maanden).

In de AVaiL-studie werden 1043 patiënten willekeurig toegewezen aan cisplatine plus gemcitabine om de drie weken met ofwel een lage dosis bevacizumab (7,5 mg/kg), een hoge dosis bevacizumab (15 mg/kg) of placebo op dag 1 om de drie weken. De cisplatine plus gemcitabine werd gedurende maximaal zes cycli voortgezet, terwijl de bevacizumab of placebo als onderhoudsbehandeling werd voortgezet totdat er bewijs was van progressieve ziekte. PFS was significant verbeterd met zowel een lage dosis als een hoge dosis bevacizumab (mediaan 6,7, 6,5 en 6,1 maanden voor respectievelijk de 7,5 mg/kg, 15 mg/kg en placebogroepen). Met een mediane follow-up van 13 maanden bleef het voordeel in termen van PFS behouden, evenals de verbetering van het responspercentage (respectievelijk 38%, 35% en 22%). Er waren echter geen significante verschillen in OS bij het vergelijken van de drie behandelingsarmen (mediane overleving respectievelijk 13,6, 13,4 en 13,1 maanden; HR voor overlijden 0,93 en 1,03 vs. placebo).

In een meta-analyse gebaseerd op vier onderzoeken (2194 patiënten) verhoogde de toevoeging van bevacizumab zowel OS als PFS significant in vergelijking met alleen chemotherapie (hazard ratio's voor overlijden of progressie 0,90, 95% BI 0,81-0,99 en 0,72, 95% BI 0,66 -0,79, respectievelijk). Het effect op OS was significant groter bij patiënten met adenocarcinoom in vergelijking met andere histologische subtypen. De toevoeging van bevacizumab verhoogde het risico op graad ≥3 toxiciteit.

• Bevacizumab en TKI (Anti-EGFR) De combinatietherapie van bevacizumab plus een TKI is eerder onderzocht in een fase II-studie. De studie omvatte 154 niet eerder behandelde patiënten die willekeurig werden toegewezen aan erlotinib plus bevacizumab of alleen erlotinib. Alle tumoren van de patiënten bevatten een exon 19-deletie of de aminozuursubstitutie op positie 858 in EGFR, van een leucine (L) naar een arginine (R) (L858R) mutatie. PFS, het primaire eindpunt van de studie, was significant verhoogd met het combinatieschema (mediaan 16 versus 9,7 maanden, HR 0,54, 95% CI 0,36-0,79). Bij beide soorten mutaties werd een vergelijkbare mate van voordeel waargenomen. OS-gegevens zijn in behandeling.
• Alectinib en Bevacizumab Tot op heden zijn er geen gepubliceerde gegevens over interactie en klinische werkzaamheid van een combinatietherapie met Alectinib plus bevacizumab bij patiënten met gevorderde NSCLC.