Alectinib 联合贝伐珠单抗治疗 ALK 阳性 NSCLC

背景技术肺癌的负担肺癌仍然是世界范围内最致命的恶性肿瘤，与发达国家和发展中国家以及全球范围内的任何其他恶性疾病相比，肺癌夺去了更多的生命。 尽管一些国家已经实现了发病率的下降，但大多数地区，尤其是发展中世界的地区，都面临着至关重要的流行病的挑战，这种流行病可能在未来几年夺去数十万人的生命。 在拉丁美洲，区域趋势表明肺癌的发病率和死亡率正在上升，例如在墨西哥，全球癌症统计组 (GLOBOCAN) 的趋势表明，到 2030 年，肺癌发病率可能会翻一番，相比之下与 2010 年的报告相比。

因此，肺癌的管理需要我们加倍努力。 几十年来，肺癌的治疗基于单独或联合使用放射疗法、手术和化学疗法。 缺乏长期疗效进一步限制了稀缺的治疗选择，肺癌患者的 5 年生存率在 5-16% 之间，并且从 1970 年代到这个新时代的黎明一直保持不变世纪。 如今，肺癌患者的治疗前景正在发生巨大变化。 有关该疾病分子机制的新数据导致了靶向治疗的发展，包括酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，它可以显着改善特定亚组肺癌患者的预后。

间变性淋巴瘤激酶易位 (ALK) 6-8% 的非小细胞肺癌病例显示含有棘皮动物微管类蛋白 4 (EML4) 和间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 的融合基因，因为染色体2p21 和 2p23 中的反转。

ALK 融合蛋白的形成导致基因表达和信号的激活和失调，这有助于增加表达这些基因的肿瘤中的细胞增殖和存活。 这得到报告的支持，报告指出 TRK 融合基因 (TFG) 和驱动蛋白家族成员 5B (KIF5B) 基因也可以作为一些 NSCLC 患者的 ALK 融合伙伴。 这些 ALK 融合基因的表达导致它们的转化和增强的增殖。 包含 EML4-ALK 融合致癌基因或其变体的肿瘤与特定的临床特征相关，包括从不吸烟或轻度吸烟史、年龄较小以及具有印戒或腺泡组织学的腺癌。 ALK 基因的改变通常与表皮生长因子受体 (EGFR) 或 Kirsten 大鼠肉瘤 (KRAS) 的突变存在相互排斥的关系。 尽管如此，在使用 ALK 抑制剂治疗后，EGFR 突变可能会发展成为一种耐药机制。

野生型 ALK 在大多数正常人体组织中几乎不表达，但在少数有限类型的组织中以较高水平表达，例如神经系统的发育和成熟组织（神经胶质细胞、神经元、内皮细胞和周细胞）。 相反，具有组成型活性激酶的异常 ALK 是通过染色体易位形成 EML4-ALK 融合基因产生的，并且可能会在具有该基因型的细胞中表达。

具有这种遗传异常的晚期 NSCLC 患者最好接受 ALK 抑制剂治疗。 该观察结果基于之前的一项 III 期研究，该研究比较了标准化疗与克唑替尼 (ALK-TKI) 对初治 ALK 重排患者的治疗效果。 该试验的结果表明，在接受克唑替尼治疗的患者中，无进展生存期 (PFS) 延长，反应率和生活质量得到改善。 由于潜在的混杂交叉效应，总生存期 (OS) 的差异未达到统计学显着性。 尽管取得了这些令人鼓舞的结果，但接受克唑替尼治疗的患者反应短暂，平均需要 10 个月的治疗才能停药。 第一代 ALK 抑制剂的其他缺点包括它们在中枢神经系统环境中的无效性以及耐药机制的发展。

- Alectinib Alectinib 是第二代 ALK 抑制剂，对克唑替尼耐药的疾病具有活性。 此外，Alectinib 已被证明可以提供足够的 CNS 活性，并且可以更完全地阻断 ALK。 它获得 FDA 批准用于 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌的一线治疗，以及对克唑替尼治疗进展或不耐受的患者。

Alectinib 于 2015 年首次获批用于先前使用克唑替尼治疗的 ALK 重排 NSCLC。 批准的基础来自一项初步研究，其中包括 122 名患有可评估、ALK 重排、克唑替尼耐药疾病的患者。 80% 的患者在之前的铂类化疗后取得了进展。 中位随访 47 周后，Alectinib 的总体客观缓解率 (ORR) 为 50%，疾病控制率（DCR：客观缓解加疾病稳定）为 79%，中位缓解持续时间为11个月。 中位无进展生存期 (PFS) 为 8.9 个月。

第二项 II 期研究纳入了 69 名可测量的晚期 ALK 重排 NSCLC 患者，这些患者在克唑替尼治疗后出现进展，发现艾乐替尼在 4.8 个月的随访中与 48% 的 ORR 相关。

此外，Alectinib 于 2017 年获得批准，现在被推荐作为 ALK 重排 NSCLC 的一线治疗选择。 批准基于比较艾乐替尼 (Alecensa) 和克唑替尼 (Xalkori) 作为一线治疗药物对抗 ALK 阳性非小细胞肺癌 (ALEX) 试验的结果，该全球研究包括 303 名患者，比较了艾乐替尼与克唑替尼 (Xalkori) 的治疗. 克唑替尼用于之前未接受过全身治疗的 ALK 重排转移性 NSCLC 患者。 研究结果报告 PFS 有所改善，风险比 (HR) 为 0.53。 此外，接受艾乐替尼治疗的患者中枢神经系统进展发生率显着降低（12% 对 45%），且反应持续时间≥12 个月的患者比例更高（64% 对 36%）。 此外，艾乐替尼的 3 至 5 级毒性发生率较低（41% 对 50%）。

在 2017 年发表的另一项研究 J-ALEX 试验中，207 名日本 ALK 重排、克唑替尼初治 NSCLC 患者被随机分配到艾乐替尼组和克唑替尼组。 在计划的中期分析中，结果表明艾乐替尼改善了 PFS；艾乐替尼组未达到中位 PFS，而克唑替尼组为 10.2 个月（风险比 [HR] 0.34，99.7% 置信区间 [CI] 0.17-0.70）。 Alectinib 的耐受性也更好，最常见的不良事件是便秘 (36%)。 接受克唑替尼治疗的患者出现恶心 (74%)、腹泻 (73%)、视力障碍 (55%) 和谷丙转氨酶 (ALT)/天冬氨酸转氨酶 (AST) 升高 (>30%) 等其他毒性反应。

支持 FDA 批准对克唑替尼治疗进展或不耐受的患者的数据来自两项 II 期研究，两项研究都表明，在克唑替尼治疗进展的 ALK 重排局部晚期或转移性 NSCLC 患者中，艾乐替尼的反应率约为 50% .

- 脑转移艾乐替尼似乎在脑转移患者中具有重要的临床活性，包括有症状的脑转移患者、软脑膜疾病患者和使用色瑞替尼后中枢神经系统复发的患者。

在 2 项 III 期试验中，艾乐替尼还证明了相对于克唑替尼在脑转移患者中的疗效有所改善。 在 J-ALEX 研究中，在 43 名患有脑转移的 ALK 阳性 NSCLC 患者中，Alectinib 显示出相对于克唑替尼改善的 PFS（HR 0.08，CI 0.01-0.61）。 同样，在 ALEX 中，在有 CNS 转移的患者中，相对于克唑替尼，艾乐替尼改善了 PFS（HR 0.40，95% CI 0.25-0.64） 和颅内缓解率（81% 对 50%）。

艾乐替尼在患有克唑替尼耐药疾病的脑转移患者中的活性证据来自 II 期研究。 在两项 II 期研究的汇总分析中，在 136 名基线 CNS 转移患者（其中 70% 之前接受过 CNS 放疗）中，Alectinib 的 CNS ORR、DCR 和反应持续时间分别为 43%、85% 和 11.1 个月，分别。

- 血管内皮生长因子 (VEGF) 血管内皮生长因子 (VEGF) 是一种有效的内皮特异性血管生成因子，在多种肿瘤中均有表达。 在 NSCLC 中，高水平的 VEGF 表达与不良预后相关，表明针对该通路的治疗可能有用。

阻断 VEGF 通路的一种方法是使用贝伐珠单抗，这是一种结合 VEGF 的重组人源化单克隆抗体 (MoAb)，从而阻止其与 VEGF 受体的相互作用。

对于体力状态良好的非鳞状 NSCLC 患者，与单独化疗相比，将贝伐珠单抗加入基于铂的双联疗法可提供更高的反应率、更长的 PFS 和改善的 OS。

两项最大的试验说明了将贝伐单抗加入含铂双药的效果，其中贝伐单抗在计划的化疗完成后继续作为维持治疗在东部肿瘤合作组试验 E4599 中，878 名既往未治疗的晚期非鳞状细胞癌患者在每个周期的第 1 天，NSCLC 被随机分配到紫杉醇加卡铂或相同的化疗加贝伐单抗 (15 mg/kg)。 在完成六个化疗周期后，贝伐珠单抗按照相同的时间表继续作为单一疗法，直到出现疾病进展的证据。

接受化疗加贝伐珠单抗的患者在 ORR（35% vs. 紫杉醇加卡铂单药组 15%）、OS（中位 12.3 vs. 10.3 个月）、一年和两年生存率（51% vs.分别为 44% 和 23% 对 15%）和 PFS（6.2 对 4.5 个月）。

在 AVAiL 试验中，1043 名患者在每三周的第 1 天被随机分配接受每三周一次的顺铂加吉西他滨联合低剂量贝伐单抗 (7.5 mg/kg)、高剂量贝伐单抗 (15 mg/kg) 或安慰剂。 顺铂加吉西他滨最多持续六个周期，而贝伐珠单抗或安慰剂继续作为维持治疗，直至出现疾病进展的证据。 低剂量和高剂量贝伐珠单抗均显着改善了 PFS（7.5 mg/kg、15 mg/kg 和安慰剂组的中位时间分别为 6.7、6.5 和 6.1 个月）。 中位随访 13 个月后，PFS 方面的获益得以维持，缓解率也有所提高（分别为 38%、35% 和 22%）。 然而，当比较三个治疗组时，OS 没有显着差异（中位生存期分别为 13.6、13.4 和 13.1 个月；死亡 HR 为 0.93 和 1.03 与安慰剂相比）。

在一项基于四项试验（2194 名患者）的荟萃分析中，与单独化疗相比，加入贝伐珠单抗可显着提高 OS 和 PFS（死亡或进展的风险比为 0.90，95% CI 0.81-0.99 和 0.72，95% CI 0.66 -0.79, 分别）。 与其他组织学亚型相比，腺癌患者对 OS 的影响明显更大。 添加贝伐珠单抗会增加 ≥ 3 级毒性的风险。

• 贝伐珠单抗和 TKI（抗 EGFR） 贝伐珠单抗加 TKI 的联合疗法先前已在 II 期试验中进行过探索。 该研究包括 154 名以前未接受过治疗的患者，他们被随机分配到厄洛替尼联合贝伐单抗组或厄洛替尼单药组。 所有患者的肿瘤都包含外显子 19 缺失或 EGFR 858 位氨基酸替换，从亮氨酸 (L) 到精氨酸 (R) (L858R) 突变。 PFS 是该试验的主要终点，联合方案显着增加（中位时间 16 个月对 9.7 个月，HR 0.54，95% CI 0.36-0.79）。 两种类型的突变都观察到相似程度的益处。 操作系统数据待处理。
• Alectinib 和 Bevacizumab 迄今为止，还没有关于 Alectinib 加贝伐单抗联合治疗晚期 NSCLC 患者的相互作用和临床疗效的公开数据。