Alectinib in Kombination mit Bevacizumab bei ALK-positivem NSCLC

HINTERGRUND Die Belastung durch Lungenkrebs Lungenkrebs ist nach wie vor die tödlichste bösartige Erkrankung weltweit und fordert im Vergleich zu jeder anderen bösartigen Erkrankung sowohl in Industrie- als auch in Entwicklungsländern sowie weltweit mehr Menschenleben. Obwohl einige Länder einen Rückgang der Inzidenzraten erreicht haben, stehen die meisten Regionen, insbesondere die in den Entwicklungsländern, vor der Herausforderung einer Epidemie von überragender Bedeutung, die in den kommenden Jahren wahrscheinlich Hunderttausende von Menschenleben fordern wird. In Lateinamerika zeigen regionale Trends, dass die Inzidenz und Mortalität von Lungenkrebs steigen, in Mexiko beispielsweise zeigen Trends der Global Cancer Statistics Group (GLOBOCAN), dass sich die neu auftretenden Lungenkrebsfälle bis 2030 im Vergleich dazu wahrscheinlich verdoppeln werden zu denen aus dem Jahr 2010.

Die Behandlung von Lungenkrebs erfordert daher einen Anstieg unserer Anstrengungen. Viele Jahrzehnte lang basierte die Behandlung von Lungenkrebs auf der alleinigen oder kombinierten Anwendung von Strahlentherapie, Operation und Chemotherapie. Die knappen therapeutischen Optionen wurden durch ihre mangelnde Langzeitwirksamkeit weiter eingeschränkt, mit einer 5-Jahres-Überlebensrate für Lungenkrebspatienten, die zwischen 5 und 16 % lag und die von den 1970er Jahren bis zum Beginn dieser Neuheit unverändert blieb Jahrhundert. Heutzutage ändern sich die therapeutischen Aussichten für Lungenkrebspatienten dramatisch. Neuartige Daten zu den molekularen Mechanismen der Krankheit führten zur Entwicklung zielgerichteter Behandlungen, einschließlich Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs), die die Ergebnisse bei bestimmten Untergruppen von Lungenkrebspatienten dramatisch verbessern können.

Anaplastische Lymphom-Kinase-Translokation (ALK) Zwischen 6-8 % der Fälle von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs wurde gezeigt, dass sie das Fusionsgen von Echinoderm Microtubule Based Protein-like4 (EML4) und der anaplastischen Lymphom-Kinase (ALK) aufgrund eines Chromosoms enthalten Umkehrung in 2p21 und 2p23.

Die Bildung von ALK-Fusionsproteinen führt zur Aktivierung und Deregulierung der Genexpression und -signalisierung, was zur erhöhten Zellproliferation und zum Überleben in Tumoren beiträgt, die diese Gene exprimieren. Dies wird durch Berichte gestützt, die besagen, dass das TRK-fusionierte Gen (TFG) und die Gene des Kinesin-Familienmitglieds 5B (KIF5B) bei einigen Patienten mit NSCLC auch als ALK-Fusionspartner dienen können. Die Expression dieser ALK-Fusionsgene verursacht ihre Transformation und verstärkte Proliferation. Tumore, die das EML4-ALK-Fusionsonkogen oder seine Varianten enthalten, sind mit spezifischen klinischen Merkmalen verbunden, einschließlich nie oder leichtem Rauchen in der Vorgeschichte, jüngerem Alter und Adenokarzinom mit Siegelring- oder Azinus-Histologie. Veränderungen des ALK-Gens werden im Allgemeinen in einer sich gegenseitig ausschließenden Beziehung mit Mutationen im epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) oder Kirsten-Ratten-Sarkom (KRAS) gefunden. Dennoch können sich EGFR-Mutationen als Resistenzmechanismus nach Behandlung mit ALK-Inhibitoren entwickeln.

Wildtyp-ALK wird in den meisten normalen menschlichen Geweben kaum exprimiert, wird aber in einigen begrenzten Gewebetypen wie sich entwickelndem und reifem Gewebe des Nervensystems (Gliazellen, Neuronen, Endothelzellen und Perizyten) in höheren Konzentrationen exprimiert. Im Gegensatz dazu resultiert eine aberrante ALK mit konstitutiv aktiver Kinase aus der Bildung des EML4-ALK-Fusionsgens durch chromosomale Translokation und wird wahrscheinlich in Zellen mit diesem Genotyp exprimiert.

Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, die diese genetische Anomalie aufweisen, werden vorzugsweise mit einem ALK-Inhibitor behandelt. Diese Beobachtung basiert auf einer früheren Phase-III-Studie, in der die Behandlung mit Standard-Chemotherapie mit Crizotinib (ALK-TKI) bei nicht vorbehandelten Patienten mit ALK-Umlagerung verglichen wurde. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten ein verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS) zusammen mit einer verbesserten Ansprechrate und Lebensqualität bei mit Crizotinib behandelten Patienten. Aufgrund eines möglicherweise verwirrenden Crossover-Effekts erreichten die Unterschiede im Gesamtüberleben (OS) keine statistische Signifikanz. Trotz dieser ermutigenden Ergebnisse zeigen Patienten, die mit Crizotinib behandelt werden, ein kurzlebiges Ansprechen, wobei die Therapie im Durchschnitt 10 Monate dauert, bevor sie abgesetzt wird. Weitere Mängel der ALK-Hemmer der ersten Generation sind ihre Unwirksamkeit im Kontext des zentralen Nervensystems sowie die Entwicklung von Resistenzmechanismen.

- Alectinib Alectinib ist ein ALK-Inhibitor der zweiten Generation, der bei Crizotinib-resistenten Erkrankungen aktiv ist. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Alectinib eine angemessene ZNS-Aktivität bietet und eine vollständigere Blockade von ALK aufweist. Es erhielt die FDA-Zulassung für die Erstlinienbehandlung von ALK-positivem metastasiertem NSCLC sowie für Patienten, bei denen eine Progression unter Crizotinib aufgetreten ist oder die Crizotinib nicht vertragen.

Die Erstzulassung von Alectinib für ALK-rearrangiertes NSCLC, das zuvor mit Crizotinib behandelt wurde, erfolgte 2015. Die Grundlage für die Zulassung wurde aus einer ersten Studie abgeleitet, in die 122 Patienten mit auswertbarer, ALK-rearrangierter, Crizotinib-resistenter Erkrankung eingeschlossen wurden. Achtzig Prozent waren nach vorheriger platinbasierter Chemotherapie fortgeschritten. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 47 Wochen war Alectinib mit einer objektiven Gesamtansprechrate (ORR) von 50 %, einer Krankheitskontrollrate (DCR: objektives Ansprechen plus stabile Erkrankung) von 79 % und einer medianen Ansprechdauer von 70 % verbunden 11 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 8,9 Monate.

Eine zweite Phase-II-Studie mit 69 Patienten mit messbar fortgeschrittenem ALK-rearrangiertem NSCLC, die unter Crizotinib progredient waren, ergab, dass Alectinib bei einer Nachbeobachtungszeit von 4,8 Monaten mit einer ORR von 48 % assoziiert war.

Darüber hinaus erhielt Alectinib 2017 die Zulassung und wird nun als therapeutische Option der ersten Wahl bei ALK-rearrangiertem NSCLC empfohlen. Die Zulassung basierte auf den Ergebnissen der Studie zum Vergleich von Alectinib (Alecensa) mit Crizotinib (Xalkori) als Erstlinienbehandlung gegen ALK-positives nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (ALEX), einer globalen Studie mit 303 Patienten, die die Behandlung mit Alectinib vs Crizotinib für Patienten mit ALK-rearrangiertem metastasiertem NSCLC, die zuvor keine systemische Therapie erhalten hatten. Die Studienergebnisse zeigten ein verbessertes PFS mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,53. Darüber hinaus hatten Patienten, die Alectinib erhielten, eine signifikant geringere Inzidenz einer ZNS-Progression (12 % vs. 45 %) und einen höheren Anteil an Patienten mit einer Ansprechdauer von ≥ 12 Monaten (64 % vs. 36 %). Darüber hinaus waren Toxizitäten 3. bis 5. Grades bei Alectinib weniger häufig (41 % vs. 50 %).

In einer anderen 2017 veröffentlichten Studie, der J-ALEX-Studie, wurden 207 japanische ALK-rearrangierte, Crizotinib-naive NSCLC-Patienten randomisiert Alectinib vs. Crizotinib zugeteilt. Bei einer geplanten Zwischenanalyse zeigten die Ergebnisse ein verbessertes PFS mit Alectinib; Das mediane PFS wurde im Alectinib-Arm nicht erreicht, verglichen mit 10,2 Monaten im Crizotinib-Arm (Hazard Ratio [HR] 0,34, 99,7 % Konfidenzintervall [KI] 0,17–0,70). Alectinib wurde auch besser vertragen, wobei die häufigste Nebenwirkung Verstopfung war (36 %). Patienten, die Crizotinib erhielten, litten neben anderen Toxizitäten unter Übelkeit (74 %), Durchfall (73 %), Sehstörungen (55 %) und Anstiegen der Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) (> 30 %).

Daten zur Unterstützung der FDA-Zulassung für diejenigen, die unter Crizotinib eine Krankheitsprogression oder eine Unverträglichkeit gegenüber Crizotinib aufweisen, stammen aus zwei Phase-II-Studien, die beide Ansprechraten auf Alectinib von etwa 50 Prozent bei Patienten mit ALK-rearrangiertem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC zeigen, die unter Crizotinib eine Krankheitsprogression hatten .

- Hirnmetastasen Alectinib scheint eine wichtige klinische Aktivität bei Patienten mit Hirnmetastasen zu haben, einschließlich Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen, Patienten mit leptomeningealer Erkrankung und Patienten mit ZNS-Rezidiv unter Ceritinib.

Alectinib hat außerdem in 2 Phase-III-Studien verbesserte Ergebnisse im Vergleich zu Crizotinib bei Patienten mit Hirnmetastasen gezeigt. In der J-ALEX-Studie zeigte Alectinib bei 43 Patienten mit ALK-positivem NSCLC mit Hirnmetastasen ein verbessertes PFS im Vergleich zu Crizotinib (HR 0,08, KI 0,01-0,61). In ähnlicher Weise verbesserte Alectinib bei ALEX unter den Patienten mit ZNS-Metastasen das PFS im Vergleich zu Crizotinib (HR 0,40, 95 % KI 0,25–0,64). und intrakranielle Ansprechrate (81 % gegenüber 50 %).

Der Nachweis der Aktivität von Alectinib bei Patienten mit Hirnmetastasen, die an einer Crizotinib-resistenten Erkrankung leiden, stammt aus Phase-II-Studien. In einer gepoolten Analyse von zwei Phase-II-Studien betrugen bei 136 Patienten mit ZNS-Metastasen zu Studienbeginn (von denen 70 % eine vorherige ZNS-Strahlentherapie hatten) die ZNS-ORR, DCR und Ansprechdauer für Alectinib 43 %, 85 % und 11,1 Monate. beziehungsweise.

- Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) ist ein potenter endothelialer spezifischer angiogener Faktor, der in einer Vielzahl von Tumoren exprimiert wird. Bei NSCLC sind hohe VEGF-Expressionsniveaus mit einer schlechten Prognose verbunden, was darauf hindeutet, dass eine auf diesen Signalweg ausgerichtete Behandlung nützlich sein könnte.

Ein Ansatz zur Blockierung des VEGF-Signalwegs ist die Verabreichung von Bevacizumab, einem rekombinanten humanisierten monoklonalen Antikörper (MoAb), der VEGF bindet und dadurch dessen Wechselwirkung mit dem VEGF-Rezeptor verhindert.

Bei Patienten mit gutem Performance-Status und nicht-plattenepithelialem NSCLC bietet die Zugabe von Bevacizumab zu einem platinbasierten Dublett eine höhere Ansprechrate, ein längeres PFS und ein verbessertes OS im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie.

Die Wirkung der Zugabe von Bevacizumab zu platinbasierten Dubletten wird durch die beiden größten Studien veranschaulicht, in denen Bevacizumab als Erhaltungstherapie nach Abschluss der geplanten Chemotherapie in der Studie E4599 der Eastern Cooperative Oncology Group an 878 zuvor unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem, nicht Plattenepithelkarzinom fortgesetzt wurde NSCLC wurden am Tag 1 jedes Zyklus randomisiert Paclitaxel plus Carboplatin oder der gleichen Chemotherapie plus Bevacizumab (15 mg/kg) zugeordnet. Bevacizumab wurde als Monotherapie nach dem gleichen Zeitplan nach Abschluss von sechs Chemotherapiezyklen fortgesetzt, bis Anzeichen für eine fortschreitende Erkrankung vorlagen.

Patienten, die Chemotherapie plus Bevacizumab erhielten, zeigten statistisch signifikante Erhöhungen der ORR (35 % vs. 15 % mit Paclitaxel plus Carboplatin allein), des Gesamtüberlebens (Median 12,3 vs. 10,3 Monate), der Ein- und Zweijahres-Überlebensraten (51 % vs. 44 % bzw. 23 % vs. 15 %) und PFS (6,2 vs. 4,5 Monate).

In der AVAiL-Studie wurden 1043 Patienten randomisiert alle drei Wochen Cisplatin plus Gemcitabin mit entweder niedrig dosiertem Bevacizumab (7,5 mg/kg), hoch dosiertem Bevacizumab (15 mg/kg) oder Placebo am Tag 1 alle drei Wochen zugeteilt. Die Behandlung mit Cisplatin plus Gemcitabin wurde für maximal sechs Zyklen fortgesetzt, während die Behandlung mit Bevacizumab oder Placebo als Erhaltungstherapie fortgesetzt wurde, bis Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung vorlagen. Das PFS wurde sowohl mit niedrig dosiertem als auch mit hoch dosiertem Bevacizumab signifikant verbessert (Median 6,7, 6,5 und 6,1 Monate für die 7,5-mg/kg-, 15-mg/kg- bzw. Placebo-Gruppe). Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten blieb der Nutzen in Bezug auf PFS erhalten, ebenso wie die Verbesserung der Ansprechrate (38 %, 35 % bzw. 22 %). Es gab jedoch keine signifikanten Unterschiede im OS beim Vergleich der drei Behandlungsarme (medianes Überleben 13,6, 13,4 bzw. 13,1 Monate; HR für Tod 0,93 und 1,03 vs. Placebo).

In einer auf vier Studien (2194 Patienten) basierenden Metaanalyse erhöhte die Zugabe von Bevacizumab signifikant sowohl das OS als auch das PFS im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie (Hazard Ratios für Tod oder Progression 0,90, 95 % KI 0,81–0,99 und 0,72, 95 % KI 0,66). -0,79, beziehungsweise). Die Wirkung auf das Gesamtüberleben war bei Patienten mit Adenokarzinom im Vergleich zu anderen histologischen Subtypen signifikant größer. Die Zugabe von Bevacizumab erhöhte das Risiko einer Toxizität ≥ 3. Grades.

• Bevacizumab und TKI (Anti-EGFR) Die Kombinationstherapie von Bevacizumab plus einem TKI wurde zuvor in einer Phase-II-Studie untersucht. Die Studie umfasste 154 zuvor unbehandelte Patienten, die randomisiert Erlotinib plus Bevacizumab oder Erlotinib allein zugeteilt wurden. Alle Tumoren der Patienten enthielten entweder eine Deletion von Exon 19 oder die Aminosäuresubstitution an Position 858 in EGFR, von einer Leucin (L) zu einer Arginin (R) (L858R) Mutation. Das PFS, der primäre Endpunkt der Studie, war mit dem Kombinationsschema signifikant erhöht (Median 16 versus 9,7 Monate, HR 0,54, 95 % KI 0,36–0,79). Bei beiden Mutationstypen wurde ein ähnlicher Nutzen beobachtet. OS-Daten stehen noch aus.
• Alectinib und Bevacizumab Bis heute liegen keine veröffentlichten Daten zur Wechselwirkung und klinischen Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Alectinib plus Bevacizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC vor.