Alectinib en association avec le bevacizumab dans le CPNPC ALK positif

CONTEXTE Le fardeau du cancer du poumon Le cancer du poumon reste la malignité la plus mortelle dans le monde, faisant plus de victimes que toute autre maladie maligne dans les pays développés et en développement, ainsi qu'à l'échelle mondiale. Bien que certains pays aient réussi à réduire les taux d'incidence, la plupart des régions, en particulier celles du monde en développement, sont confrontées au défi d'une épidémie d'une importance capitale, susceptible de faire des centaines de milliers de morts dans les années à venir. En Amérique latine, les tendances régionales montrent que l'incidence et la mortalité par cancer du poumon sont en hausse, au Mexique, par exemple, les tendances du groupe des statistiques mondiales sur le cancer (GLOBOCAN) montrent qu'il est probable que les cas incidents de cancer du poumon doubleront d'ici 2030, par rapport à à ceux rapportés en 2010.

La prise en charge du cancer du poumon nécessite donc une intensification de nos efforts. Pendant de nombreuses décennies, le traitement du cancer du poumon a reposé sur l'utilisation, seule ou en association, de la radiothérapie, de la chirurgie et de la chimiothérapie. Les rares options thérapeutiques étaient en outre limitées par leur manque d'efficacité à long terme, avec un taux de survie à 5 ans pour les patients atteints d'un cancer du poumon qui variait de 5 à 16 %, et qui est resté inchangé des années 1970 à l'aube de ce nouveau siècle. De nos jours, les perspectives thérapeutiques pour les patients atteints d'un cancer du poumon évoluent de façon spectaculaire. De nouvelles données concernant les mécanismes moléculaires de la maladie ont conduit au développement de traitements ciblés, notamment les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) qui peuvent améliorer considérablement les résultats dans des sous-groupes spécifiques de patients atteints d'un cancer du poumon.

Translocation de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) Il a été démontré qu'entre 6 et 8 % des cas de cancer du poumon non à petites cellules hébergent le gène de fusion de la protéine de type microtubule d'échinoderme4 (EML4) et la kinase du lymphome anaplasique (ALK) en raison d'une anomalie chromosomique. inversion en 2p21 et 2p23.

La formation de protéines de fusion ALK entraîne l'activation et la dérégulation de l'expression et de la signalisation des gènes, ce qui contribue à l'augmentation de la prolifération cellulaire et de la survie dans les tumeurs exprimant ces gènes. Ceci est étayé par des rapports qui indiquent que les gènes du gène fusionné TRK (TFG) et du membre de la famille des kinésines 5B (KIF5B) peuvent également servir de partenaires de fusion ALK chez certains patients atteints de NSCLC. L'expression de ces gènes de fusion ALK provoque leur transformation et leur prolifération accrue. Les tumeurs qui contiennent l'oncogène de fusion EML4-ALK ou ses variantes sont associées à des caractéristiques cliniques spécifiques, y compris des antécédents de tabagisme léger ou jamais, un âge plus jeune et un adénocarcinome avec une chevalière ou une histologie acineuse. Les altérations du gène ALK se trouvent généralement dans une relation mutuellement exclusive avec des mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou du sarcome du rat Kirsten (KRAS). Néanmoins, des mutations de l'EGFR peuvent se développer en tant que mécanisme de résistance après un traitement avec des inhibiteurs de l'ALK.

L'ALK de type sauvage est à peine exprimée dans la plupart des tissus humains normaux, mais est exprimée à des niveaux plus élevés dans quelques types limités de tissus tels que les tissus en développement et matures du système nerveux (cellules gliales, neurones, cellules endothéliales et péricytes). En revanche, une ALK aberrante avec une kinase constitutivement active résulte de la formation du gène de fusion EML4-ALK par translocation chromosomique et sera probablement exprimée dans des cellules avec ce génotype.

Les patients atteints d'un NSCLC avancé qui présentent cette anomalie génétique sont de préférence traités avec un inhibiteur de l'ALK. Cette observation est basée sur une précédente étude de phase III qui comparait le traitement par chimiothérapie standard au crizotinib (ALK-TKI) chez des patients naïfs de traitement avec réarrangement ALK. Les résultats de cet essai ont démontré une survie sans progression (PFS) prolongée ainsi qu'un taux de réponse et une qualité de vie améliorés chez les patients traités par crizotinib. En raison d'un effet croisé potentiellement confondant, les différences de survie globale (SG) n'ont pas atteint une signification statistique. Malgré ces résultats encourageants, les patients traités par crizotinib ont des réponses de courte durée, avec une moyenne de 10 mois de traitement avant l'arrêt. D'autres lacunes des inhibiteurs de l'ALK de première génération incluent leur inefficacité dans le contexte du système nerveux central ainsi que le développement de mécanismes de résistance.

- Alectinib L'alectinib est un inhibiteur de l'ALK de deuxième génération qui a une activité dans les maladies résistantes au crizotinib. De plus, il a été démontré qu'alectinib fournit une activité adéquate sur le SNC et a un blocage plus complet de l'ALK. Il a reçu l'approbation de la FDA pour le traitement de première ligne du NSCLC métastatique ALK-positif, ainsi que pour les patients qui ont progressé ou sont intolérants au crizotinib.

L'approbation initiale d'Alectinib pour le NSCLC ALK-réarrangé précédemment traité avec le crizotinib est intervenue en 2015. Les bases d'approbation ont été dérivées d'une étude initiale, dans laquelle 122 patients atteints d'une maladie évaluable, ALK-réarrangée et résistante au crizotinib ont été inclus. Quatre-vingt pour cent avaient progressé après une chimiothérapie antérieure à base de platine. Avec un suivi médian de 47 semaines, l'alectinib a été associé à un taux de réponse objective (ORR) global de 50 %, à un taux de contrôle de la maladie (DCR : réponse objective plus maladie stable) de 79 % et à une durée médiane de réponse de 11 mois. La médiane de survie sans progression (PFS) était de 8,9 mois.

Une deuxième étude de phase II incluant 69 patients atteints d'un CBNPC avancé mesurable avec réarrangement ALK qui avaient progressé sous crizotinib a révélé qu'Alectinib était associé à un TRG de 48 % après un suivi de 4,8 mois.

De plus, Alectinib a été approuvé en 2017 et est maintenant recommandé comme option thérapeutique de première ligne dans le NSCLC réarrangé par ALK. L'approbation était basée sur les résultats de l'essai comparant l'alectinib (Alecensa) au crizotinib (Xalkori) en tant que traitement de première ligne contre le cancer du poumon non à petites cellules (ALEX) ALK-positif, une étude mondiale incluant 303 patients qui a comparé le traitement avec Alectinib vs crizotinib pour les patients atteints d'un CBNPC métastatique réarrangé par ALK qui n'avaient pas reçu de traitement systémique antérieur. Les résultats de l'étude ont rapporté une amélioration de la SSP, avec un rapport de risque (HR) de 0,53. De plus, les patients recevant l'alectinib avaient une incidence significativement plus faible de progression du SNC (12 % contre 45 %) et une proportion plus élevée de patients avec une durée de réponse ≥ 12 mois (64 % contre 36 %). De plus, les toxicités de grade 3 à 5 étaient moins fréquentes avec Alectinib (41 % contre 50 %).

Dans une autre étude publiée en 2017, l'essai J-ALEX, 207 patients japonais atteints d'un CPNPC ALK réarrangé et naïfs de crizotinib ont été répartis au hasard entre Alectinib et crizotinib. Lors d'une analyse intermédiaire planifiée, les résultats ont démontré une amélioration de la SSP avec Alectinib ; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras alectinib par rapport à 10,2 mois dans le bras crizotinib (risque relatif [HR] 0,34, intervalle de confiance [IC] 99,7 % 0,17-0,70). L'alectinib a également été mieux toléré, l'événement indésirable le plus fréquent étant la constipation (36%). Les patients recevant du crizotinib ont présenté des nausées (74 %), de la diarrhée (73 %), des troubles visuels (55 %), et des élévations de l'alanine aminotransférase (ALT)/aspartate aminotransférase (AST) (> 30 %), entre autres toxicités.

Les données à l'appui de l'approbation de la FDA pour ceux qui ont progressé ou sont intolérants au crizotinib proviennent de deux études de phase II, toutes deux démontrant des taux de réponse à l'alectinib d'environ 50 % chez les patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique réarrangé ALK qui avaient progressé sous crizotinib .

- Métastases cérébrales L'alectinib semble avoir une activité clinique importante chez les patients présentant des métastases cérébrales, y compris les patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques, les patients atteints d'une maladie leptoméningée et les patients en rechute du SNC sous céritinib.

L'alectinib a également démontré une amélioration des résultats par rapport au crizotinib chez les patients présentant des métastases cérébrales dans 2 essais de phase III. Dans l'étude J-ALEX, parmi 43 patients atteints d'un CPNPC ALK-positif avec métastases cérébrales, l'alectinib a démontré une amélioration de la SSP par rapport au crizotinib (HR 0,08, IC 0,01-0,61). De même, dans l'étude ALEX, parmi les personnes présentant des métastases du SNC, l'alectinib a amélioré la SSP par rapport au crizotinib (HR 0,40, IC à 95 % 0,25-0,64) et taux de réponse intracrânienne (81 % contre 50 %).

Les preuves de l'activité d'Alectinib chez les patients présentant des métastases cérébrales qui ont une maladie résistante au crizotinib proviennent d'études de phase II. Dans une analyse groupée de deux études de phase II, parmi 136 patients présentant des métastases du SNC à l'inclusion (dont 70 % avaient déjà subi une radiothérapie du SNC), l'ORR du SNC, le DCR et la durée de la réponse à l'alectinib étaient de 43 %, 85 % et 11,1 mois, respectivement.

- Facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) est un puissant facteur angiogénique spécifique de l'endothélium qui s'exprime dans un large éventail de tumeurs. Dans le NSCLC, des niveaux élevés d'expression du VEGF sont associés à un mauvais pronostic, ce qui suggère qu'un traitement ciblé sur cette voie pourrait être utile.

Une approche pour bloquer la voie du VEGF est l'administration de bevacizumab, un anticorps monoclonal humanisé recombinant (MoAb) qui se lie au VEGF, empêchant ainsi son interaction avec le récepteur du VEGF.

Pour les patients en bon état de performance atteints d'un CPNPC non épidermoïde, l'ajout de bevacizumab à un doublet à base de platine offre un taux de réponse plus élevé, une SSP plus longue et une SG améliorée par rapport à la chimiothérapie seule.

L'effet de l'ajout de bevacizumab aux doublets à base de platine est illustré par les deux essais les plus importants, dans lesquels le bevacizumab a été poursuivi en entretien après la fin de la chimiothérapie prévue. Dans l'essai E4599 de l'Eastern Cooperative Oncology Group, 878 patients non traités auparavant avec Les CPNPC ont été assignés au hasard au paclitaxel plus carboplatine ou à la même chimiothérapie plus bevacizumab (15 mg/kg) au jour 1 de chaque cycle. Le bevacizumab a été poursuivi en monothérapie selon le même schéma après la fin de six cycles de chimiothérapie jusqu'à ce qu'il y ait des signes de progression de la maladie.

Les patients recevant une chimiothérapie plus bevacizumab ont présenté des augmentations statistiquement significatives du TRG (35 % contre 15 % avec le paclitaxel plus carboplatine seul), de la SG (médiane de 12,3 mois contre 10,3 mois), des taux de survie à un et deux ans (51 % contre 44 % et 23 % contre 15 %, respectivement) et SSP (6,2 mois contre 4,5 mois).

Dans l'essai AVAiL, 1 043 patients ont été randomisés pour recevoir du cisplatine plus de la gemcitabine toutes les trois semaines avec du bevacizumab à faible dose (7,5 mg/kg), du bevacizumab à forte dose (15 mg/kg) ou un placebo le jour 1 toutes les trois semaines. Le cisplatine plus gemcitabine a été poursuivi pendant un maximum de six cycles, tandis que le bevacizumab ou le placebo ont été poursuivis en entretien jusqu'à ce qu'il y ait des signes de progression de la maladie. La SSP a été significativement améliorée avec le bevacizumab à faible dose et à forte dose (médiane de 6,7, 6,5 et 6,1 mois, pour les groupes 7,5 mg/kg, 15 mg/kg et placebo, respectivement). Avec un suivi médian de 13 mois, le bénéfice en termes de SSP s'est maintenu, tout comme l'amélioration du taux de réponse (38 %, 35 % et 22 %, respectivement). Cependant, il n'y avait pas de différences significatives dans la SG lors de la comparaison des trois bras de traitement (survie médiane de 13,6, 13,4 et 13,1 mois respectivement ; RR de décès de 0,93 et ​​1,03 par rapport au placebo).

Dans une méta-analyse basée sur quatre essais (2 194 patients), l'ajout de bevacizumab a significativement augmenté à la fois la SG et la SSP par rapport à la chimiothérapie seule (risques relatifs de décès ou de progression 0,90, IC à 95 % 0,81-0,99 et 0,72, IC à 95 % 0,66 -0,79, respectivement). L'effet sur la SG était significativement plus important chez les patients atteints d'adénocarcinome par rapport aux autres sous-types histologiques. L'ajout de bevacizumab a augmenté le risque de toxicité de grade ≥3.

• Bevacizumab et TKI (Anti EGFR) La thérapie combinée de bevacizumab plus un TKI a déjà été explorée dans un essai de phase II. L'étude a inclus 154 patients non traités auparavant qui ont été assignés au hasard à l'erlotinib plus le bevacizumab ou à l'erlotinib seul. Toutes les tumeurs des patients contenaient soit une délétion de l'exon 19, soit la substitution d'acides aminés en position 858 dans l'EGFR, d'une mutation leucine (L) à une mutation arginine (R) (L858R). La SSP, le critère d'évaluation principal de l'essai, a été significativement augmentée avec le régime combiné (médiane de 16 mois contre 9,7 mois, HR 0,54, IC à 95 % 0,36-0,79). Une ampleur similaire de bénéfice a été observée avec les deux types de mutation. Les données du système d'exploitation sont en attente.
• Alectinib et Bevacizumab À ce jour, il n'y a pas de données publiées sur l'interaction et l'efficacité clinique d'une thérapie combinée avec Alectinib plus bevacizumab chez les patients atteints d'un NSCLC avancé.